Lancet综述：肾上腺皮质功能减退症.docVIP

. . 前言 肾上腺皮质功能减退症是一种可以危及生命的疾病，病因可为原发性肾上腺皮质功能衰竭或者下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴功能受损所致。临床表现为糖皮质激素分泌减少或者作用不足的症状，伴或不伴盐皮质激素和肾上腺源性雄激素缺乏的临床表现。 1855 年，托马斯. 艾迪森第一次描述了肾上腺皮质功能减退症的症状，包括虚弱、乏力、食欲减退、腹痛、体重减轻、直立性低血压和嗜盐；原发性肾上腺皮质功能减退还可伴有色素沉着。 不论什么原因引起的肾上腺皮质功能减退都是致命的，直到 1949 年出现了人工合成的糖皮质激素，并用于替代治疗。尽管发明了糖皮质激素，是我们能够治疗此类疾病，但是肾上腺皮质功能减退症的诊断和治疗仍存在争议。 腺皮质功能减退流行病学 根据发病机制不同，可分为原发性、继发性和三发性肾上腺皮质功能减退。原发性肾上腺皮质功能减退病因为肾上腺皮质病变。中枢性肾上腺皮质功能减退症包括继发性和三发性病变，由于促肾上腺皮质激素（corticotropin，ACTH）分泌不足或者作用障碍。 继发性肾上腺皮质功能减退症主要因为垂体病变影响到 ACTH 合成和分泌，或者肾上腺对 ACTH 不反应。三发性肾上腺皮质功能减退是由于来源于下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（corticotropin-releasinghormone，CRH）、或者去氨酸加压素（argininevasopressin，AVP）合成或者作用障碍，或者两者兼有，从而抑制了皮质醇分泌。 20 世纪 60 年代年欧洲慢性原发性肾上腺皮质功能减退的发病率为 40-70 例 / 百万人，20 世纪末，达到 93-144 例 / 百万人，每年以 4.4-6 例 / 百万人新发病例的速度在增长。20 世纪前半期，结核是导致肾上腺皮质功能减退的最常见原因，后半世纪自身免疫性肾上腺皮质功能减退上升为最主要原因。 在过去的几十年间，肾上腺皮质功能减退症的发病率不断增加，结核因素所占比重越来越小，自身免疫因素所占比重越来越大。1969 年 -2009 年间，共统计 615 例 Addison’s 病患者，自身免疫因素占 82%，结核因素占 9%，其它原因 8%。女性发病率高于男性，任何年龄均可发病，但 30-50 岁为发病高峰。 儿童原发性肾上腺皮质功能减退的类型和成人有着本质不同；基因异常是更为常见的病因。1981 年 -2001 年，共 103 名儿童 Addison’s 病患者，最常见原因为先天性肾上腺增生（congenitaladrenalhyperplasia，CAH），其它基因异常因素占 6%，自身免疫性因素仅占 13%。 继发性肾上腺皮质功能减退症比较常见，发病率高于原发性肾上腺皮质功能减退症。约为 150-280 例 / 百万人，女性多于男性。高峰在 60 岁左右。系统回顾和荟萃分析表明，成人非垂体肿瘤患者接受头颅照射后，垂体功能减退症发病率为 0.66(95%CI0.55-0.76)，其中 ACTH 缺乏发病率为 0.22(0.15-0.30)。三发性肾上腺皮质功能减退症最常见原因为长期摄入外源性糖皮质激素，反馈抑制了下丘脑分泌 CRH 的功能。 发病机制 1. 原发性肾上腺皮质功能减退症 原发性肾上腺皮质功能减退症病因多种多样。发达国家，80-90% 病例由自身免疫性肾上腺炎所致，可以单独致病（40%），也可是自身免疫性多内分泌腺综合症的一部分（60%）。自身免疫性 Addison’s 病主要是细胞介导的免疫机制破坏了肾上腺皮质。21- 羟化酶抗体在 85% 的特发性原发性肾上腺皮质功能减退症患者检测阳性，而其它原因阳性率非常低。 此外，其它自身抗原，包括 17α- 羟化酶和胆固醇侧链裂解酶抗原，在自身免疫性 Addison’s 病患者中被发现，这些患者同时伴有卵巢早衰。T 细胞和细胞免疫在自身免疫性 Addison’s 病的发病机制中起到重要作用，自身抗体的产生继发于组织破坏。 此外，关于自身免疫性 Addison’s 病的几个易感基因已经检测出来。除了 MHC 基因多态性 DR3-DQ2 和 DR4-DQ8 外，细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4（CTL-4），酪氨酸磷酸酯酶蛋白非受体 -22 及 MHC-II 反式作用因子也与此相关。基于全基因组基因筛查的可行性，也许不久的将来，新的易感基因就可能被检测出来。 原发性肾上腺皮质功能减退症也可以是自身免疫性多内分泌腺综合征的一部分。自身免疫性多内分泌腺综合征 -I 型，也就是所谓的 APECED（自身免疫性多内分泌腺病、念珠菌病、外胚层发育异常）综合征，发病率比较低，常染色体阴性遗传，主要是由于自身免疫调节基因突变（AIRE）。 常见于萨丁尼亚、芬兰和伊朗的犹太人，特征性表现为慢性皮肤黏膜念珠菌感染、肾上腺皮质功能减退症