恩替卡韦综述（重点推介）.docVIP

【企业名称】北京百旺必成科技有限公司 联 系 人 秦桥华? 联系电话010电子邮件 qinqiaohua@ 恩替卡韦 Entecavir 国内批了2家。我们有工艺，全部异构体。具体来电话沟通。 自从拉米夫定作为唯一被批准上市的口服核苷类药物投入市场以来,在抑制乙肝病毒(HBV)复制，降低病毒载量，使血清丙氨酸转氨酶(ALT)降至正常，e抗原转阴及肝组织炎症坏死的改善等方面取得了确切的疗效[1]。但长期应用拉米夫定可使HBV发生变异，降低病毒对拉米夫定的敏感程度，以及停药后出现病毒复制的反跳。因此国际上研究开发了多种核苷类的抗病毒药物，以克服耐药性。恩替卡韦是国内外正在进行临床试验的一种新抗HBV药。 　　恩替卡韦是一种2 ’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物,具有极强的抗肝炎病毒能力[2]。它的化学命名为[1s- (1α，3α,4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。分子式：C12H15N5O3·H2O。分子量：295.3。结构式见图1[2]。 　　 图1. 恩替卡韦结构式 　　药理和毒理 体外实验中，对不同的培养细胞，恩替卡韦的毒性各不相同。在人HepG2.2.15肝脏细胞中，其致半数细胞毒性所需浓度(CC50)为30μM [3]。因此，恩替卡韦体外的细胞毒性很低，选择指数大于8000[3,4]。 　　恩替卡韦的毒性低，在小鼠、大鼠、狗、猴等的实验中，一次服用或反复多次服用每次15 mg·kg -1～200 mg·kg -1(大于临床治疗剂量0.5mg/d几十倍至几百倍)，未发现对主要器官有毒性反应。狗服用上述剂量1个月以上，可出现中枢神经系统血管周围炎症，为可逆性，有种族的特异性，其它动物实验中无此现象。若每次剂量15 mg·kg -1，第85天时，大鼠和狗的骨髓、淋巴器官有轻度退行性病变，表现为血红蛋白、红细胞、白细胞等计数轻~中度下降，MCV和MCH轻度上升；雄性大鼠和狗有睾丸泌精管的退化。停药后这些病变是可逆的或部分可逆。每次剂量40 mg·kg -1，连续服用12个月，对猴的主要器官无明显毒性反应，且未见药物蓄积现象。 　　对啮齿类动物致癌性实验中，当每次用量超过人体每日剂量5倍时，雄性小鼠良性肺腺瘤发生率上升，有种族的特异性；当超过人体每日剂量的43~62倍时，雄性大鼠脑神经胶质瘤、肾肿瘤等的发生率上升；雌性大鼠肝腺瘤、子宫血管瘤等的发生率上升。这样的剂量与人体安全使用恩替卡韦无相关性。遗传毒性研究表明恩替卡韦不具有生殖毒性。妊娠家兔使用剂量超过临床治疗量约375倍时，可引起胚芽－胚胎的骨化延迟。 　　恩替卡韦及其三磷酸衍生物对线粒体的氧化代谢无明显影响，对哺乳动物正常细胞的聚合酶仅有轻微抑制。 　　动物药物动力学 恩替卡韦口服吸收迅速，鼠和狗的生物利用度分别为37～80%和90%以上，Tmax约1h。静脉输注本品后，其稳态分布容积为1.02～4.63L·kg -1，高于总体液量，提示有广泛的组织分布，肾脏内浓度最高。血浆蛋白结合率低。鼠、狗、猴的血浆终末半衰期分别为2.1～4 h，3.8～9 h和6h。体内代谢率很低，主要在肾脏以原形排泄(约60～80%)，其他代谢产物有葡萄糖醛酸结合物和二种硫酸结合物。 　　药效学 在体外实验中，5μM用同位素标记的恩替卡韦与HepG2.2.15人肝脏细胞共同孵育三天，细胞内三磷酸恩替卡韦的浓度为65.8%，相同条件下测得三磷酸拉米夫定浓度为11.6%。恩替卡韦抑制转染的HepG2.2.15细胞内HBV DNA复制的半数有效浓度(EC50)为3.75nM，而拉米夫定为116 nM，比前者低30倍以上[3]。 　　在美洲旱獭肝炎病毒(WHV)的慢性感染中，口服恩替卡韦(0.05mg·kg-1·d-1)治疗4周后，血清病毒 DNA量已有明显下降，至32周时DNA量降低了8个log10，即使较低剂量(0.02mg·kg-1·d-1)，亦有明显效果。在治疗14个月后，取肝穿刺标本检测核心抗原和cccDNA均为阴性。停药21个月后血清中仍测不出病毒 DNA，这表明恩替卡韦不仅能抑制病毒的复制，而且对cccDNA亦有直接的影响。初步结果表明，恩替卡韦还可减少或延迟美洲旱獭肝细胞性肝癌的发生。对照组中所有美洲旱獭均在4年内死于肝细胞性肝癌，5只美洲旱獭接受持续3年的治疗，每周给药一次，经检测血清中WHV DNA持续下降，肝细胞内cccDNA可测不出，经长期治疗无病毒变异及耐药迹象，仅有1只美洲旱獭发生肝细胞性肝癌[2，4]。 　　作用机制 恩替卡韦的作用靶点在HBV DNA聚合