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药用热敏高分子材料综述 S1120494 蒋翠平 [摘要] 温敏性高分子材料是当今研究热点之一，它是一类能“感知”外界温度微小的物理或化学变化刺激，自身性质随之发生明显改变的功能性聚合物，通过相关文献研读，本文从三个方面论述了温度敏感性材料的性质在药物控释体系中的应用，表明其有很大的开发潜力。 [关键词] 热敏 脂质体 水凝胶 嵌段聚合物 一种较好的药物输送系统 (drug delivery system，DDS)总是致力于获得更好的疗效而降低周身毒性，同时通过改善药物代谢动力学而增加其利用度，这对药物的开发提出了诸多挑战[1-4]。对人体而言，发病往往是局部性的，为了尽量避免损伤正常的部位，研发能特异性识别组织、器官、细胞的主动靶向制剂和物理化学靶向制剂显得尤为重要[5]。在众多的控释方式中，温度的变化不仅容易控制，而且易被应用于生物体内外，因此，温度敏感型高分子聚合物得到广泛的研究。本文就此药用材料作如下综述。 热敏脂质体 普通热敏脂质体 普通热敏脂质体是相对于磁性热敏脂质体、长循环热敏脂质体等而言的。现有的热敏脂质体通常以二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)、二硬脂酸磷脂酰胆碱(DSPC)、热敏性材料为主要膜材制备而成。 在正常体温下，热敏脂质体中脂质体膜呈致密的胶晶态排列，故药物很难扩散出来；而当脂质体随血液循环经过预先加热的靶器官时，当温度升高到磷脂发生相转变时，磷脂中出现两相共存，出现相分离，膜的通透性增加，内容物渗漏，其内部包裹的药物大量扩散到靶器官中，在靶部位形成较高的药物浓度[6-7]。如图1所示的过程。 Hattori等[8]的体外实验发现升温明显增强了顺铂脂质体的抗人骨肉瘤细胞的作用，还发现瘤体以及细胞内的药物浓度明显高于单纯使用脂质体者。热敏脂质体的临床前实验一般采用荷瘤小鼠测定药物在体内各组织和加热部位的分布，观察治疗效果和生存时间。 磁性热敏脂质体 磁性热敏脂质体是近年来兴起的一种可以同时发挥热疗与化疗作用的靶向药物载体，它可以在外加磁场的作用下随血液循环聚集到靶器官，通过交变磁场产热，释放药物，达到定向治疗的效果。与普通脂质体相比，磁性热敏脂质体具有更强的组织靶向性和控释特性。 Shinkai等[9]研究了磁性脂质体 (magnetic cationatic liposomes，MCLs)对肿瘤的热疗作用，他们用8 MHz的射频分别加热注射了MCLs和未注射MCLs的小鼠肿瘤部位，结果前者温度上升至43 ℃以上，而后者只有41 ℃。切除肿瘤后行组织学观察发现，注射MCLs组比未注射MCLs组肿瘤有更广泛的坏死，注射组7只小鼠中5只肿瘤完全消退 长循环热敏脂质体 长循环热敏脂质体(long circulation thermosensitive liposome，LTL)是经过修饰，以增加脂质体的柔顺性和亲水性，通过单核-巨噬细胞系统吞噬，减少脂质体脂膜与血浆蛋白的相互作用。它通过加入长循环材料（如亲水性大分子或带有水溶性聚合链的聚合物）和热敏材料制备而成的，具有长循环脂质体和热敏脂质体的双重优点。同时可以减少RES的识别和摄取，延长体内的循环时间，又可在加热条件下迅速释放药物于加热部位[10-13]，起到靶向释药作用。吕万良等[14]证明PEGs脂质体与普通脂质体相比，抗肿瘤活性显著地提高。 脂质体研究已从单一脂质体，向多功能脂质体如热敏长循环脂质体等方向发展，使原来阻碍其实际应用的稳定性，长效性，靶向性等问题通过新技术，新辅料等试验研究获得了不同程度解决，也使脂质体技术得到长足发展，具有很好的开发前景。 2 高分子水凝胶 热敏水凝胶的分类方法有很多，按其溶胀机理可以分为两类：低温溶解型和高温溶解型。前者在升温件下凝胶收缩，后者则在升温条件下凝胶溶胀。 2.1 低温溶解型水凝胶 1984年发现，聚异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)在较小的温度范围内可表现出明显的疏水和亲水变化。PNIPAM的临界溶解温度下限（LCST）在32℃左右。通过加入疏水或亲水的共聚单体或简单共溶剂，简单盐类或表面活性剂，可以得到特定相变温度的水凝胶。PNIPA不同于一般的聚合物，PNIPAm水溶液在32℃以下时，溶液清澈透亮，而当温度高于32℃时，溶液分相，析出沉淀，再降温时，沉淀溶解。这一特征温度称之为PNIPAm的最低临界溶解温度（Lower Critical Solution Temperature，LCST）或体积相变温度（Volume Phase Transition Temperature）。这种现象的本质在于32 Bae等[15]用聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）半互穿网络凝胶基质包埋吲哚美辛，可以感受温度的变化有节律的释放药物。此种药物控释的“开-关”是由NIPAm的相变温度和网络中溶剂的作用决定，吲