拉米夫定耐药管理(王诗华20111101).ppt

拉米夫定耐药管理 西药品库房 王诗华 主要内容 关于乙肝病毒的复制 《指南》：HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗原。 cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除。 关于乙肝病毒DNA聚合酶 1、这种酶存在于乙肝病毒的内核，与乙肝病毒核心抗原(HBcAg)、e抗原(HBeAg)和病毒基因（DNA）共同构成乙肝病毒的核心。 2、其作用就是催化乙肝病毒基因按照cccDNA模板复制出螺旋状的病毒DNA链。 没有这种聚合酶的催化，乙肝病毒复制就会停止。 主要内容 目前上市抗乙肝病毒的治疗药物 核苷（酸）类药物 基本信息 商品名：贺普丁 通用名：拉米夫定片化学名:(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮。 性状 为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色 规格0.1g*14片  作用机制 为L-核苷类，可在细胞内磷酸化，并以环腺苷磷酸形式通过HBV聚合酶嵌入到病毒DNA中，导致DNA链合成中止，从而抑制乙型肝炎病毒DNA的合成。 临床应用 用于HBeAg阳性伴ALT升高的慢性乙肝患者的起始治疗；也用于失代偿性肝硬化患者。 可用于HBeAg阴性的慢性乙肝患者，但此类患者可能需要较长疗程。 临床效果 有研究表明，治疗1年时， HBeAg阳性患者的病毒学应答率为36-39%； HBeAg阴性患者的病毒学应答率为72%。 单药治疗的病毒耐药发生率较高。 长期治疗已证实，可以减轻肝脏炎症，降低肝纤维化和肝硬化的发生率，也可降低肝功能失代偿和HCC发生率。在失代偿期肝硬化患者还能改善肝功能，延长生存期。 使用方法 本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前饭后服用均可。 疗程 1、HBeAg阳性慢性乙肝的疗程至少1年，且在治疗后HBeAg血清学转换，HBV DNA低于检测下限，ALT复常，经过连续2次至少间隔6个月检测确认疗效巩固、且总疗程至少已达2年者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。未出现HBeAg血清转换的患者：如无拉米夫定耐药，应持续使用。 2、HBeAg阴性慢性乙肝的疗程应更长，在达到HBV DNA低于检测下限，ALT正常后，至少3次间隔6个月检测仍保持不变、且总疗程至少已达到2年半者，可考虑停药。或治疗无效（HBV DNA水平或ALT水平仍持续升高）者，可以考虑终止治疗。目前尚未确定最佳疗程。 3、合并肝功能失代偿或肝硬化的病人需要长期治疗。 注意事项 应提醒病人注意，拉米夫定不是一种可以根治乙型肝炎的药物。不能自行停药，应定期进行监测。 HBsAg阳性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和/或HBVDNA阳性，也不宜开始拉米夫定治疗，应定期随访观察，根据病情变化而再考虑。 如果疑及出现了YMDD变异，应加强临床和实验室监测，及时做出治疗决策。 肾功能损伤者：由于肾清除功能下降，中度至严重肾功能损害者服用本品后，血清拉米夫定浓度有所升高。考虑到剂量调整的准确性，拉米夫定禁用于血清肌酐清除率＜50ml/min的慢性乙型肝炎病人。 肝功能损伤者不必调整用药剂量。 不良反应 1、乳酸性酸中毒/伴脂肪变性的严重肝肿大 2、肝炎的治疗结束后恶化 3、最常见的不良反应为：不适和乏力，呼吸道感染、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻。 主要内容 耐药的定义 耐药是指 病毒对某种抗病毒药物敏感性下降 HBV对拉米夫定耐药现状 长期使用拉米夫定后，病毒发生耐药的可能性迅速上升。随着时间的不断延长，病毒耐药率也在不断上升，1~5年的耐药率分别为14%、38%、49%、66%、69%。 拉米夫定耐药机制 HBV DNA聚合酶YMDD基序变异 HBV DNA聚合酶YMDD（酪氨酸-蛋氨酸-天冬氨酸-天冬氨酸）基因位点发生变异。 1、YM204DD中的蛋氨酸（M）被缬氨酸（V）或异亮氨酸（I）取代（rtM204V/I),变为YVDD或YIDD。 2、经常在YMDD上游同时伴随180位点的亮氨酸被蛋氨酸替代（rtL180M）。 耐药后果 1、已经获得的临床获益可能被抵消。 2、患者可以出现轻的或严重的肝脏炎症、坏死，临床上一般先出现血清病毒学的反弹，继后不同个体可能出现不同程度肝功能异常和肝炎的临床表现，组织学改善逆转。 为何选用阿德福韦酯 对拉米夫定耐药相关的突变：rtV173L 、rtL180M 、M204I 、M204V 对阿德福韦耐药相关突变：rt