化学药物稳定性研究的技术要求.pptVIP

* 第二个原则，考察项目的确定还必须紧密结合产品和剂型的特点。 对于微生物学指标（无菌、细菌内毒素、微生物限度），可在起始点、终点考察。 5. 对分析方法的要求 应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确性、精密度、灵敏度等。 方法的确定和方法验证内容应结合质量研究工作进行。 在稳定性试验中,应重视有关物质(含降解产物及其他变化所生成的产物)的检查,应对方法进行验证。 6. “显著变化”的概念 原料药的“显著变化”应包括: ① 性状, 如颜色、熔点、溶解度、比旋度超过标准规定,晶型、水分等变化超过标准规定; ② 含量测定超过标准规定; ③ 有关物质, 如降解产物、异构体的变化超过标准规定; ④ 结晶水发生变化; 制剂的“显著变化”应包括: ① 含量测定中发生5%的变化;或者不能达到生物学或者免疫学检测过程的效价指标; ② 药品的任何一个降解产物超过标准规定; ③ 性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验( 如颜色、相分离、再混悬能力、结快、硬度、每揿给药剂量等) 超过标准规定; ④ pH值超过标准规定; ⑤ 溶出度或释放度超过标准规定; 对包装在半通透性容器内的药品： 在经过30℃（±2℃）/40%（±5%）RH条件下平衡放置3个月后，与其初始值发生5%的水分减失被 认为是“显著变化” 。 7.需重新配制使用药品的稳定性要求 对注射用粉针剂、溶液片剂等应考察临床使用条件下的稳定性。 方法：在实际使用条件下的时间周期内，采用溶解或者稀释后的制剂产品进行质量评价，在试验起始点、中间时间点和结束时间点分别检测评价指标。 如某冻干粉针，需要在葡萄糖注射液和氯化钠注射液中稀释以后使用: 考察时间: 6－8小时，取样时间点可设置为: 0、0.5、1、2、4、6、8小时， 考察指标可选择: 性状、颜色、pH、有关物质、5－羟甲基糠醛、含量等。 应考察临床拟配伍使用的溶液 考察时间应涵盖预定的临床使用时间 相关信息写入说明书 考察指标应与产品的特点相适应 配伍稳定性试验需关注的问题 8.多剂量包装产品拆封后的稳定性考察：   对于多剂量产品(滴眼剂、滴鼻剂、溶液片等)的使用，拆封后产品暴露于外界环境因素，可能变得不稳定，容易使微生物超标，产生降解产物等；为保证产品的安全、有效，应进一步进行稳定性研究，将研究的结果写入使用说明书。 考察的样品：选择1-3批中试的样品，其中有一批应临近效期末；如果是多规格、多包装产品，应选择最容易产生变化的规格和包装样品进行试验。 模拟临床使用方法和环境，考察多次拆封后的稳定性。考察项目应与货架期标准一致，包括样品的物理、化学、生物学性质。 考察时间应足够长。 注意: 一般无菌制剂打开后必须马上使用, 用不完的产品需在2～8℃下保存; 带防腐剂的多剂量包装产品,一般打开后使用期不能超过28天。 9. 对包装材料/容器的研究 基本要求： 1) 包装材料/容器对产品起到保护作用; 2) 包装材料/容器和药品之间不得发生相互作用; 3) 包装材料/容器在拟定的给药途经下是安全的。 研究思路 1)不同给药途经： 对于注射给药制剂、眼用制剂以及吸入制剂---重点在微生物限度要求。 2) 不同剂型、不同物理状态： 对于液体制剂或半固体制剂，尤其是含有有机溶剂的制剂，产品和包材发生相互作用的可能性比较大，需考虑进行相关作用研究--- 迁移试验 吸附试验 3) 包装材料/容器具有其他特定功能： 如产品包装材料/容器具有防止儿童打开的特性; 具有定量给药的特性（如气雾剂、吸入剂中的阀门系统); 对此需进行相关验证。 4) 需考虑包材/容器对工艺条件的适用性: 如: 某大输液原采用玻璃瓶装，现修订为共挤输液袋装，需考虑验证共挤输液袋对灭菌条件的耐受性，需考察热压灭菌条件下，药液和包装材料之间是否会发生相互作用。 (五)稳定性研究结果的评价 系统的分析和评价，整体评判产品稳定性; 确定药品保存条件、包装材料/容器、有效期。 1. 保存条件的确定 新药 需要综合三种稳定性试验的结果加以分析; 考虑到药物在流通过程中可能遇到的情况; 贮存条件应该按照规范的术语加以描述; 仿制药 保存条件可参考已上市同品种贮存条件。  中国药典凡例中对常用的