第七篇合成抗菌药与抗病毒药.ppt

第七章 合成抗菌药及抗病毒药; 抗菌药是一类能抑制或杀灭病原微生物的药物。自从发现磺胺类药物和青霉素以来，抗菌药得到迅速发展。本章将讨论喹诺酮类、磺胺类、抗结核病药、抗真菌类、其他抗菌药及抗病毒类药物。;学习要求;;重点难点;1909年由德国细菌学家Ehrlich发现砷凡钠明可治疗原虫感染后提出 1932年发现了磺胺药的先驱百浪多息，当时化学治疗药物的概念被定为治疗微生物感染性疾病的化学物质;抗菌药;本章介绍药物;§第一节 喹诺酮类抗菌药 Quinolone Antimicrobial Agents;基本结构;发现与开发;发现－萘啶酸;发现－吡哌酸;发现－诺氟沙星;发现－环丙沙星;进一步的结构改造;自1962年发现萘啶酸至今，已开发的本类药物约有50多种。其中最常用的有吡哌酸、诺氟沙星、环丙沙星和氧氟沙星等。其抗菌谱广、活性强、毒性低、疗效可与第三代、第四代头孢菌素媲美，与多数抗菌药物无交叉耐药性，给药间隔时间较长，是抗感染药物研究中最活跃的领域之一。 ;吡哌酸等 抗菌谱扩大，对变形杆菌和绿脓杆菌也有效,副作用较少。;按化学结构分类:;二、作用机制及构效关系; 本类药物为吡酮酸类衍生物，具有4-吡啶酮-3-羧酸基本结构。 1-位为乙基或乙基的生物电子等排体。 3-位羧基和4-位氧是必须基团。 5-位被氨基取代可使抗菌活性显著增强。 6-位引入F原子可增效。 7-位引入哌嗪环可扩大抗菌谱，增效。 ;药效基团;不良反应;诺氟沙星Norfloxacin; 性质：;3-氯-4-氟苯胺与2-乙氧基甲烯丙二酸二乙酯(EMME)反应，再经Gould Jacobs反应合成喹诺酮酸酯。此法的优点在于原料易得，收率较高，成本较低。是我国目前采用的主要方法。 ;;盐酸环丙沙星 Ciprofloxacin Hydrochloride;理化性质;游离碱;2、稳定性;临床用途;氧氟沙星 Ofloxacin;左氧氟沙星 Levofloxacin;部分已上市喹诺酮类药物列表;部分已上市喹诺酮类药物列表;§第二节 磺胺类药物及抗菌增效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists;一. 磺胺类抗菌药:;从副作用发现新药　;发现;发现－百浪多息;发现基本结构;磺胺药物飞速发展;（二）磺胺类药物的作用机制和构效关系 磺胺类药物能与细菌生长繁殖必???的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，取代PABA与二氢叶酸合成酶结合，抑制二氢叶酸的合成，导致细菌生长受阻而产生抑菌作用。 碘胺类药物的主要作用是抑制细菌繁殖，而没有杀菌的能力。;PABA与叶酸; R1多为H，R2多为杂环，如嘧啶、异恶唑等，环上取代甲基或甲氧基。 （1）对氨基苯磺酰胺为必需结构，即苯环上两取代基彼此处在对位，在邻位或间位均无抑菌作用。 （2）苯环若被其他芳环取代或在苯环上引入其他基团，抑菌作用降低或丧失。 （3）磺酰胺基上N1-单取代化合物使抑菌作用增强，以杂环取代作用较强；而N，N-双取代物则活性丧失。 （4）芳香第一胺为抑菌作用必要基团，若N4上有取代基则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效。;高选择性;代谢拮抗的定义; 甲氧苄啶（TMP）为广谱抗菌药，其主要作抗菌增效剂使用。其作用机制是可逆性地抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，影响细菌DNA、RNA及蛋白质的合成，抑制细菌的生长繁殖。;二氢叶酸还原酶;磺胺: sulfanilamide;磺胺嘧啶 Sulfadiazine SD;性质： 本品含有芳香第一胺，可发生重氮化-偶合反应。 本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。特别是其钠盐在碱性条件下更易氧化。 磺胺类药物均具有酸碱两性，本品的钠盐水溶液能吸收空气中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀；能与硫酸铜反应生成草绿色沉淀；能与硝酸银反应生成白色银盐沉淀。;储存及临床用途： 本品的芳香第一胺易被空气氧化，在日光及重金属催化下，氧化反应加速。本品应遮光、密封保存。 本品抗菌作用和疗效均好，优点为血中有效浓度高，血清蛋白结合率低，药物易透过血脑屏障，为预防和治疗流行性脑炎的首选药物。 静脉注射 用SD-Na盐 属于中效磺胺 ;; 磺胺甲噁唑: Sulfamethoxazol  SMZ;性质;;抗菌增效剂:甲氧苄啶　Trimethoprim TMP;发现;作用机制;增效的机制;选择性;应用;据估计，全球约有1亿人被结核杆菌感染，其中约1/10患病。结核病过去被称为“痨症”，属传染性难治之症。随着链霉素等药物问世后，结核病是可以治愈的。结核病只要进行积极预防，正确治疗是可以控制的。但近年来，耐药性结