法布里病诊疗指南.doc

法布里病诊疗指南 概述 法布里病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁遗传性疾病，由于X染色体长臂中段编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的基因突变，导致α-半乳糖苷酶A结构和功能异常，使其代谢底物三已糖神经酰胺(Globotriaosylceramide，GL-3）和相关鞘糖脂在全身多个器官内大量堆积所导致的临床综合征。 病因和流行病学 法布里病属于溶酶体蓄积病。正常情况下，人体细胞溶酶体中α-半乳糖苷酶Ａ可水解神经鞘脂类化合物（绝大部分为三己糖神经酰胺GL-3）末端的α-半乳糖残基，而Fabry病患者位于Xq22染色体上编码α-半乳糖苷酶A（α-Gal A）的GLA基因突变（目前已发现大于800种），导致α-Gal A酶功能部分或全部缺失，导致GL-3的降解受阻，进而GL-3在心、肾、肺、眼、脑和皮肤等多种器官的神经及血管等组织细胞溶酶体中堆积，造成相应的缺血、梗死及功能障碍。 确切发病率尚不清楚。国外报道在男性新生儿中发病率为1/110 000～1/40 000，国内尚无人群发病统计数据，有报道在终末期肾脏病透析患者中的患病率为0.12％。 临床表现 Fabry病常表现为多器官、多系统受累，男性重于女性患者。由于α-Gal A底物GL-3的沉积是一个渐进的过程，因此Fabry病的临床表现也随着年龄增长而常常累及不同的器官。 1.面容 男性患者多在12～14岁出现特征性面容，表现为眶上嵴外凸，额部隆起和嘴唇增厚。 2.皮肤血管角质瘤 常见于经典型患者，多见于“坐浴区”即脐膝之间的外生殖器、阴囊、臀部和大腿内侧，凸出皮肤表面的红色斑点。 3.神经系统 多数患者会出现周围神经疼痛，表现为足底和手掌难以忍受的烧灼感，并放射到四肢近端，甚至出现痛性痉挛；自主神经受累时表现为少汗或无汗；中枢神经系统受累时多表现为早发的短暂性脑缺血发作或缺血性卒中。 4.眼 特征性的表现包括结膜血管迂曲、角膜涡状混浊、晶状体后囊混浊和视网膜血管迂曲，严重者可导致视力降低甚至丧失。常为女性患者就诊的主要原因之一。 5.消化道 多在进食后出现恶心、呕吐、腹胀、痉挛性腹痛和腹泻等症状，也可表现为吸收不良或便秘。 6.肾脏 早期表现为尿浓缩功能障碍如夜尿增多、多尿和遗尿，随病程进展可逐渐出现蛋白尿，甚至达肾病综合征水平，伴随肾功能损害，多在30岁左右进入终末期肾病。 7.心血管系统 可表现为高血压、冠状动脉受累导致的心肌缺血，心脏瓣膜病变和肥厚性心肌病，严重者可表现为心绞痛、心肌梗死和心力衰竭。多为疾病的晚期表现和主要的死亡原因。 辅助检查 1.实验室检查 早期常规生化检查并无特殊提示。肾脏受累时可出现蛋白尿和肾功能异常，也是很多患者就诊的主要原因。特征性的检查为外周血白细胞、血浆（血清）或培养的皮肤成纤维细胞中α-Gal A酶活性降低，血和尿中GL-3水平升高，可临床诊断大部分患者，但确诊需要GLA基因检测。 2.影像 影像学缺乏特征性的改变。心脏超声检查可能会提示肥厚性心肌病，主要表现为左心室肥厚，需要结合实验室及病理检查。 3.病理 该病可引起肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，相应组织病理学具有特征性改变（详见诊断部分）。 诊断 典型的临床、病理表现有重要的提示作用，α-Gal A酶活性的检测不但可以提示诊断该病还可以反映和预测疾病的严重程度，GLA相关基因检测是该病诊断的金标准。 1.α-Gal A酶活性检测 最为简易、快速。可采集外周血白细胞、血浆、血清或培养皮肤成纤维细胞进行检测。半合子经典型男性患者缺乏该酶活性，部分仅心脏受累的男性法布里患者酶活性可在1％～20％。经典发病的女性杂合子患者酶可能会是低活性（≤10％）、活性中等降低（20％～40％）或者活性正常。需要注意的是，约30％女性患者的酶活性可在正常范围，故该酶活性正常者不能除外该病。 2.血和尿GL-3测定 血和尿GL-3检测可作为辅助诊断法布里病的一项生化诊断指标，男性患者血、尿GL-3，血浆脱乙酰基GL-3（lyso-GL3）水平均明显高于健康人。对于诊断困难的女性患者，检测血浆lyso-GL3水平敏感性（82.4％）较检测血α-Gal A酶活性敏感性（23.5％）高。 3.病理检查 肾脏、皮肤、心肌和神经组织内广泛的糖鞘磷脂结晶沉积，偏振光下呈双折光的十字形，光镜下可见相应的组织细胞空泡改变，电镜下表现为组织细胞（如肾小球足细胞、肾小管上皮细胞、血管内皮细胞和平滑肌细胞、心肌细胞、神经节细胞细胞以及皮肤汗腺细胞等）胞质内充满嗜锇“髓样小体”。 4.基因检测 基因测序作为诊断该病的金标准，但价格昂贵。可提取外周血、头发毛囊或其他组织，提取DNA进行GLA相关基因检测。 鉴别诊断 不