基于靶点的药物设计.pptVIP

* 针对基因性靶点进行药物设计的主要流程： 确定基因的有效性 基因的发现 转基因动物 高通量筛选 证实原理 先导物优化 1. 人类基因组计划2.后基因组时代 得到小分子化合物 确证机制试验在转基因动物体内进行。 * 二、机制性靶点及药物设计方法 优势： 1. 可应用于多基因引起的疾病。 2. 可应用于非基因突变引起疾病。 * 针对机制性靶点进行药物设计的主要流程： 确定靶点的有效性 靶点的发现 靶点的确证 高通量筛选 证实原理 先导物优化 疾病状态下发生改变的受体、酶、基因等靶点。 得到小分子化合物 确证机制试验在与疾病相关的动物模型体内进行。 步骤： * 小 结 第四节 实 例 * 主要内容 4.1 瘦素的研究 4.2 抗消化性溃疡药物的研究 4.3 治疗早老性痴呆药物的研究 * 瘦素是由肥胖基因编码的蛋白质激素,主要由脂肪组织合成,通过受体介导,作用于靶组织,抑制食欲并参与调节能量代谢、神经内分泌和免疫反应等。 肥胖、糖尿病等疾病的发生与瘦素及其受体功能异常有密切关系。 4.1 基因性靶点及药物设计实例：瘦素的研究 1. 发现编码瘦素的基因 1950年，Ingalls等发现一株近亲繁殖的小鼠食欲亢进，过度肥胖，其体重可以达到正常小鼠的3 倍，并且患有糖尿病。进一步的研究证明， 这种小鼠的肥胖是由于一个基因发生了隐性突变引起的，遂将此基因命名为肥胖基因（Obese Gene，Ob Gene）。 ob基因编码瘦素（Leptin，LP），是一种在脂肪组织合成分泌的蛋白类激素，主要功能是调控进食、能量及体重。瘦素和其他激素一样，需要与特异的受体结合才能发挥其生物学作用。 * * 2. ob基因缺陷动物模型确证靶点： 67g 不注射瘦素 注射瘦素 大小相同，ob基因缺陷 缺乏Leptin引起肥胖 35g 瘦素的作用 ㈠ 通过与神经系统的瘦素受体（OB-R）结合发挥作用。 ㈡ LP能够增加有机体的能量消耗。 ㈢ LP直接作用于脂肪组织消耗体脂。 * 药物设计 1. 瘦素类似物：短肽类物质 仅对瘦素基因突变的患者有效。 家族性相关基因缺陷→肥胖 2. 瘦素增敏剂——蛋白酪氨酸磷酸酶 * * 基于症状的途径新药设计实例： 4.2 机制性靶点及药物设计实例： 抗消化性溃疡药物的研究 * 基于靶点的药物设计 主要内容 * 第一节 概 述 * * 主要内容 1.1 靶点内涵 1.2 靶点在药物研究中的意义 1.3 靶点的研究现状 靶点（target）：具有重要的生理或病理功能，能够与药物相结合并产生药理作用的生物大分子及其特定的结合位点。 这些生物大分子主要是蛋白质，也有一些核酸或其他物质。 类型: 基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子 * 1.1 靶点内涵 * 靶点特征: 1. 生物大分子; 2. 有结合位点; 3. 这个生物大分子和其他物质结合后发生结构变化, 而且这个变化通常是可逆的; 4. 这个生物大分子通过结构变化可以发挥生理和病理的调节作用; 5. 这个物质结构变化的生理效应在机体复杂调控体系中占有主导作用。 药物靶点 与药物作用对疾病治疗有效，毒副反应小。 1.2 靶点在药物研究中的意义 1. 是药物发现途径中关键的第一步； 2. 新颖的靶点意味着新的作用环节和机制，这样的新药有较强的竞争力； 3. 新的靶点也很容易成为竞相开发的众矢之的。 * 1.3 靶点的研究现状 治疗药物的靶点约500个 * 45% 28% 11% 5% 2% 2% 7% 靶点研究技术 生物信息学 (Bioinformatics) ：利用信息科学、计算机科学等学科对生物信息进行采集、处理、存储、分析和解释，阐述生物大分子的存在和价值。 化学信息学(Chemoinformatics) ：从各种信息源中提取化学信息数据，形成规则和原理，加速先导物的发现和优化。 化学基因组学（chemical genomics ）： 用小分子化合物与未知生物功能的蛋白质相互作用，以确定细胞内蛋白质的功能。 功能基因组学（Functional Genomics ）：又称后基因组学（Postgenomics），在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。 * 第二节 药物靶点的发现和确证 * * 2.1 药物靶点的发现 发现途