全国医药竞争力促进联盟—上海药检所谢沐风(上海).ppt

对仿制品中报告限以上的特有杂质如何控制 ★ 针对原研制剂中不存在、仿制品中特有的杂质 (1) 如杂质E，为原料药合成中间体杂质。厘清来源于结构式，最低要求：含量不得过制剂鉴定限（笼统法测定）或制剂质控限（准确法测定） ，且加速试验不增加。 强烈建议：不要因杂质量大于鉴定限就去进行毒理研究、推算限度，证明自身产品杂质量小于该限度的“钻牛角尖”作法！将此类杂质做到制剂鉴定限以下是评价合成人员技术水平的核心考核指标！ 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。 (2) 如杂质F，为仿制制剂中新增降解杂质。原料药中不存在、0个月制剂中也不存在，但加速试验开始后出现。别怕：只要效期内含量不过制剂质控限即可。 结论：质量标准中无需单独控制，笼统要求即可。 源自：我国药审中心2006年12月11日的一篇电子刊物：从ICH的指导原则谈非特定杂质的控制（作者：黄晓龙）—— 根据以上规定可以引申出：在仿制药研发或改剂型药品以及药品上市后变更等的研究中，即使出现了新杂质，只要新杂质含量低于表1（原料药）或表2（制剂）中的鉴定限度，就可以认可这些新杂质的安全性。（其实ICH指导原则中早已阐明~） 对仿制品中报告限以上的特有杂质控制逻辑树 第1步：仅积分报告限0.05%以上的杂质峰。 第2步：采用笼统法测定，如未过0.08%，则研究结束，质量标准拟定限度为原料药鉴定限0.10%或制剂鉴定限0.2%。 第3步：如超过0.08%，改用准确法测定，并厘清结构式、来源、甄别是否具备基因毒性官能团。 第4步：质量标准拟定：限度不过原料药质控限0.15%或制剂质控限0.2~0.5%。 切忌对所有报告限以上的杂质均采用准确法测定，并进行大量的、毫无意义的方法学验证。 近来“极为时髦”的基因毒性杂质研究： 欧盟：高于鉴定限杂质才要研究以排除基因毒性风险； 美国：高于界定限杂质才要研究以排除基因毒性风险； 日本：口服的、没那么多疑神疑鬼的杂质； 中国：高于报告限杂质就要排除基因毒性风险。 应答方案：针对仿制品中原料药鉴定限(0.10%)以上的杂质需厘清来源与结构式。如具备文献报道的结构式（非一般性杂质）再深入，否则无需。 A为烷烃基、芳香基或H；X为卤素，包括F、Cl、Br、I；EGW为吸电子取代基，如氰基、羰基或酯基等 质量标准拟定法：杂质定量法 ★ 虽杂质对照品法最为准确，但对照品的获得与验证令人发憷！（自行酌情定夺……）? 乐于采用“相对保留时间 - 校正因子结合法” 。(1) 杂质对照品仅用于研究时验证校正因子（如何验证）和系统适用性试验用（讲述如何配制该溶液）。如通过文献可获得校正因子，可无需购买杂质对照品。(2) 为确保相对保留时间的准确性，质量标准中必须指明色谱柱型号与具体参数。（不要认为此种方式会被看作方法耐受性不佳。耐受性与固定色谱柱型号无关！） 杂质校正因子的测定（主要针对降解杂质） 如文献报道值已翔实确凿，则可直接采用； 采用液质联用仪或其他检测手段，甄别出降解杂质结构式，随后从国外药典会或某实验室购买来（必须有纯度值），测得该杂质校正因子。 或通过自我合成制备 → 结构式确认→ 获得纯度值 → 测得校正因子（单点法即可）。 需提醒的是：无论何种途径获得的杂质对照品，纯度值无需很高，只要该值准确、误差范围以内即可。 质量标准拟定法 ★ 质量标准中应尽可能拟定系统适用性试验： (1)采用杂质对照品 (2)采用强破坏试验法 (3)采用最难分离的杂质。 质量标准中采用强破坏试验法验证系统适用性的典型图谱 质量标准中杂质拟定法 —— 分类拟定 ★ 质量标准中如何制订杂质与限度 绝无必要照搬照抄既有质量标准！ 总之：应既有已知杂质的针对性测定，也有未知杂质的笼统性测定。如： ★ 杂质A不得过0.7%（根据既有质量标准）、 ★ 杂质B不得过1.0%（根据既有质量标准）、 ★ 其他最大未知杂质不得过0.5%（根据原研制剂测定结果和既有质量标准拟定）、 ★ 其次未知杂质不得过0.2%（根据ICH对制剂未知杂质鉴定限的要求）、 ★ 总杂质不得过1.5% （根据既有质量标准）。 举例：盐酸普拉克索片（规格0.25mg）的仿制 进口质量标准：梯度洗脱、3个波长、12个代号杂质（且分别有校正因子、相对保留 时间等。完全是“烟雾弹”！）。 研发的最高境界“有所为有所不不为、绝非使蛮劲儿和轴劲儿”，呵呵~~ 举例：复方制剂有关物质研究思路 第一步：查询每一个主成分单方制剂国内外质量标准，观测是否有目标降解杂质。（应可寻找到……）第二步：通过杂质谱比较研究，对未变化/增加的杂质，质量标准中不予拟定（原研制剂一定要平行做稳定性考核试验）。第三步：质量标准中仅拟定降解杂质，既可拟定