第10讲蛋白质二级结构预测精要.pptVIP

CATH的结构层次 主要思想：利用氨基酸的结构倾向（如形成二级结构的倾向、疏水性、极性等），评价一个序列所对应的结构是否能够适配到一个给定的结构环境中。建立序列到结构的线索的过程称为线索化，线索技术又称折叠识别技术。具体做法是即将结构转换为含有这三个结构的字符串,然后对这些字符串进行比较。 线索技术的首要任务是建立核心折叠数据库 在预测蛋白质空间结构时将一个待预测结构的蛋白质序列与数据库中核心折叠进行比对，找出比对结果最好的核心折叠，作为构造待预测蛋白质结构模型的根据。 序列与模板进行比对(sequence-structure alignment)，即建立线索。 目标序列 与数据库核心折叠比对 取最佳核心折叠 结构模型 evaluation with compatibility functions the structure most compatible with the sequence 在既没有已知结构的同源蛋白质、也没有已知结构的远程同源蛋白质的情况下使用 根据序列本身来预测其结构 可以用来预测任何一种蛋白质 是三种方法中难度最大的 基于一种假设－蛋白质折叠为能量最低的形式 准确率较同源模建法要低（序列相似性＞30%） 蛋白质三级结构预测 3.从头预测 能量函数和优化需要考虑的相互作用： 疏水作用 氢键 二硫桥 静电作用 范德华力 溶剂作用 方法 特点 工具 同源建模法 ( Homology/Comparative modelling ) 基于模板的蛋白结构预测； 对于序列相似度的序列模拟比较有效 最常用的方法 SWISS-MODEL， CPHmodels 线索化法/折叠识别法 (Threading/Fold recognition) 基于模板的蛋白结构预测； “穿”入已知的各种蛋白质折叠骨架内 适于对蛋白质核心结构进行预测 计算量大 PHYRE THREADER， 从头预测法 ( Ab initio/De novo methods ) 不依赖模板的蛋白结构预测，直接预测； 基于分子动力学，寻找能量最低的构象； 计算量大，目前只能做小分子预测； 理论意义极大 HMMSTR/ ROSSETA 蛋白质三维结构预测方法比较一 蛋白质三维结构预测方法比较二 蛋白质结构预测技术评估（Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction,CASP）竞赛 ---- 生命科学中的一场奥林匹克竞赛 思考题 Dmin ?? ??/2 (for visible light 4-8·10-7 m, Dmin ?? 2·10-7 m) 在《Nature》上发表了SIV-MA的晶体结构，首次提出HIV及其家 族分子的装配模型；在《Cell》上发表了H Factor Ⅸ EGF-like Domain与Ca＋＋结合复合物的结构与功能研究结果，揭示了该复合物的生物学机理；在2003年SARS爆发期间，成功地解析出第一个SARS病毒的蛋白质－3CLPRO及其与抑制剂复合物的晶体结构，为抗SARS药物的发现奠定了重要的结构基础，论文在《PNAS》上发表。其研究组已经系统地表达出200余个与人类健康密切相关的重要蛋白质，解析出50多个重要蛋白质的结构。 在《Nature》上发表文章报道了流感病毒中某种酶的活性部位的结构与功能，为抗流感新药的设计提供了思路。 肌红蛋白存在于肌肉中，心肌中含量特别丰富。抹香鲸肌红蛋白三级结构于1960年由Kendrew用X线衍射法阐明，这是世界上第一个被描述的蛋白质三级结。由于三级结构与蛋白质的生物学功能直接相关，而且三级结构的分析工作难度很高，所以这项工作获得学术界的高度评价。 1957年John Kendrew（右，1917–1997， British molecular biologist）完成肌红蛋白的0.6 nm分辨率的蛋白质晶体结构； 1962年Max Perutz ，（左，1914 – 2002，Austrian molecular biologist ）完成血红蛋白0.55分辨率的晶体结构 由于测定出蛋白质的精细结构,两位英国科学家 M.F.佩鲁茨和J.C.肯德鲁获得1962年的诺贝尔化学奖 ATP synthase The enzyme consists of an FO part bound in the membrane and a projecting F1 part. The F1 part is known in detail, while less is known about the FO part.The FO part consists of three different protein mo