第九章 外源化学物的致癌作用.pptVIP

第九章 外源化学物的致癌作用 癌症是人类死亡的主要原因之一。仅2007年，全球癌症死亡人数就达790万，约占总死亡人数的13%。 国际癌症研究中心（IARC）指出，80%~90%人类癌症与环境因素有关，其中主要为化学因素，约占90%以上。 根据美国癌症协会（American Cancer Society，ACS）提供的资料，2008年全球新增癌症病例1270万人，760万人死亡，治疗费用接近9000亿美元！ ——《世界科学》2011.5 第一节 化学致癌物质 肿瘤（tumor）：机体细胞在不同致瘤因素的长期作用下，基因发生改变，失去对其自身生长的正常调控，从而过度增生及分化异常所形成的新生物，其外形通常表现为肿块。 类型：良性肿瘤和恶性肿瘤。 肿瘤的类型及特性： 良性肿瘤生长缓慢，与周围组织界限清楚，不发生转移，对机体危害较小。 恶性肿瘤生长迅速，可转移到机体其他部位，破坏正常组织器官，使机体功能失调，威胁生命。 二者的主要区别：恶性肿瘤细胞的细胞间黏着性下降，具有浸溶性和扩散性，易于浸溶周围健康组织，或通过血液循环或淋巴途径转移并在其他部位黏着和增殖。 恶性肿瘤类型： 化学致癌作用：化学物质引起正常细胞发生恶性转化并发展为癌的过程。具有这种作用的化学物质称为化学致癌物。 根据化学致癌物的作用机制，可分为遗传毒性和非遗传毒性致癌物两大类。 遗传毒性致癌物： 遗传毒性致癌物：进入细胞后作用于遗传物质（主要是DNA），通过细胞内基因的改变而发挥致癌作用。 直接致癌物：进入机体后，不需体内活化代谢，其原型就可以与遗传物质作用而诱发细胞癌变。例如，烷基和芳香基环氧化物、内酯、硫酸酯、亚硝酰胺等。 间接致癌物：进入机体需代谢活化生成亲电子的活性产物，然后作用于细胞大分子发挥致癌作用。例如，多环芳烃、芳香胺类、偶氮化合物、黄曲霉毒素B1等。 非遗传毒性致癌物： 非遗传毒性致癌物：化学致癌物或其代谢物不直接作用于遗传物质，而作用于遗传物质以外的生物大分子。 1. 促长剂 其本身不能诱发肿瘤，只有作用于启动细胞才表现其致癌活性。例如TPA、苯巴比妥、DDT、TCDD、胆酸等。 2. 激素调控剂 激素对维护机体内环境十分重要。己烯雌酚、抗甲状腺类药物（如硫脲和某些磺胺类药物）、抗肾上腺类药物等在长期治疗过程中，或长期接触环境内分泌干扰物（如多氯联苯、DDT、TCDD等）会导致内分泌系统失衡而诱发肿瘤。 非遗传毒性致癌物： 3. 细胞毒物：目前认为导致细胞死亡的物质可引起代偿性增生，以致发生肿瘤。 氮川三乙酸（NTA）可致大鼠和小鼠肾癌和膀胱癌。 机理可能是：① NTA将血液中的锌带入肾小管超滤液，并被肾小管上皮重吸收。由于锌对这些细胞具有毒性，可造成细胞死亡，结果是引起增生和肾肿瘤形成。② 在尿液中NTA还与钙络合，使钙由肾盂和膀胱的移行上皮渗出，刺激细胞增殖，并形成肿瘤。 非遗传毒性致癌物： 4. 过氧化物酶体增殖剂 过氧化物酶体是由单层膜围绕的、内含一种或几种氧化酶类的细胞器。 功能：清除O2和降解H2O2，参与甘油酯的合成、胆固醇的合成和降解、脂肪酸氧化等过程。 过氧化酶体增殖剂：降血脂药氯贝丁酯、除草剂乳氟禾草灵、增塑剂苯二甲酸等。 致瘤机理：可能与诱导氧化应激状态，导致H2O2的生成和降解失衡，损伤细胞内膜或DNA，继而诱导DNA复制、干扰细胞周期调控，影响分化和增生有关。 非遗传毒性致癌物： 5. 固态物质 啮齿动物皮下包埋塑料后，经过较长潜伏期，可导致肉瘤形成。此外，金属也可导致肿瘤形成。一般光滑者比粗糙者更有效，无孔的强于有空的。 石棉在人和动物的胸膜表面可引起胸膜间皮瘤。 第二节 化学致癌过程 肿瘤相关基因： 原癌基因：被激活或异常表达后可使细胞发生恶性转化的基因。 原癌基因对细胞增殖、分化和信息传递的调控起重要作用。在正常细胞中通常并不表达。 原癌基因被激活，可引起细胞癌变。 肿瘤相关基因： 抑癌基因：其作用与癌基因相反，在正常细胞中起着抑制细胞增殖、促进细胞分化的作用。一旦发生丢失或功能改变，可导致细胞癌变。 化学致癌的多阶段学说： 1. 启动阶段：化学致癌物或其活性产物作用于DNA，诱发体细胞突变的过程。可能涉及原癌基因的活化及抑癌基因的失活。 特征：① 遗传改变的不可逆性； ② 启动细胞的表型可能正常，不具有自主生长性。 化学致癌的多阶段学说： 2. 促进阶段：启动细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。 此阶段，启动细胞在促长剂作用下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行扩增或其细胞凋亡相对减少，形成良性肿瘤。 特征：历时较长，