PD-1癌症免疫治疗-学习课件演示课件.pptVIP

免疫平衡影响肿瘤结局 肿瘤诱导的免疫抑制作用，与机体抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。 肿瘤清除 肿瘤进展 Korangy F, et al. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010;4(3):345-53. 肿瘤诱导的免疫抑制 抗肿瘤免疫作用 * .. 肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点 血管 淋巴结 肿瘤 T细胞动员和激活 T细胞迁移至肿瘤 T细胞浸润肿瘤 识别肿瘤细胞 杀伤肿瘤细胞 肿瘤细胞抗原释放 肿瘤抗原呈递 Anti-CTLA4 Anti-CD137 Anti-OX40 Anti-CD27 IL-2 IL-12 Anti-VEGF 过继免疫细胞 Anti-PD-L1/PD-1 化疗、放疗、小分子靶向疗法 肿瘤疫苗 IFN-α GM-CSF Anti-CD40 TLR 拮抗剂 Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39(1):1-10. * .. 免疫检查点 Immune Checkpoint 肿瘤细胞利用人体免疫系统这一特性，通过过度表达免疫检查点分子，抑制人体免疫系统反应，逃脱人体免疫监视与杀伤，从而促进肿瘤细胞的生长。 免疫检查点本是人体免疫系统中起保护作用的分子，起类似刹车的作用，防止T 细胞过度激活导致的炎症损伤等。 免疫检查点 免疫刹车 免疫逃逸 * .. 免疫检查点阻断剂 T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。 激活受体 抑制受体——”免疫检查点” T 细胞抗肿瘤活性 Mellman I, et al. Nature. 2011;480(7378):480-9. 激动型单抗 阻断型单抗 * .. 免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗 T细胞激活 T细胞激活受抑 T细胞激活 CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如 anti CTLA-4 单抗 Ipilimumab。 Shepherd FA, et al. J Thorac Oncol. 2011;6(10):1763-73. * .. 免疫检查点阻断剂: 抗PD-1/PD-L1单抗 Suzanne Louise Topalian, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 3002^). PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如 anti PD-1 单抗 Nivolumab、pembrolizumab。 淋巴结 肿瘤 Anti-PD-1 如：Nivolumab 抗原呈递 * .. PD-1简介 1992年，日本京都大学本庶佑教授偶然发现了免疫细胞上有一个蛋白PD-1。但并没有研究出它在免疫调节的作用。 1999年到2000年间，华裔科学家陈列平和他的团队率先发现肿瘤微环境中，特别是肿瘤细胞上过度产生一个免疫球蛋白样的分子，并将其命名为B7-H1（又称PD-L1），但当时他并不知道PD-1与PD-L1的联系。 美国哈佛大学教授弗雷曼发现上述两人各自发现的分子居然是相互反应的两个分子，由此诞生一个免疫调节的分子信号通路，被称作PD-L1/PD-1免疫负调节信号通路。 截至到目前，FDA已经批准了5个PD-1/PD-L1抗体药物 * .. PD-1是什么？ PD-1全称程序性死亡受体1（programmed death 1），是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。以PD-1为靶点的免疫调节在抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等方面均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点，相应的抗体也可以起到相同的作用。 PD-L1全称程序性死亡受体-配体1（programmed cell death-Ligand 1），是大小为40kDa的第一型跨膜蛋白。正常情形下免疫系统会对聚集在淋巴结或脾脏的外来抗原产生反应，促进具有抗原特异性的T细胞增生。而细胞程序化死亡受体-1（PD-1）与细胞程式死亡-配体1（PD-L1）结合，可以传导抑制性的信号，减低T细胞的增生。 * .. T-细胞的免疫应答机制 T细胞活化的条件（双信号激活） 信号1：TCR-Ag-MHC三元体的形成，在此过程中，CD3分子将抗原信息传递到细胞内，启动细胞内的活化过程。 信号2： CD28