化学科学部重大项目指引.PDFVIP

附件2 化学科学部重大项目指南 2019 年化学科学部拟资助8 个重大项目。项目申请人申请的 直接费用预算不得超过2000 万元/项。申请书的附注说明选择相 关重大项目名称，例如“细胞中生物大分子结构与相互作用的谱 学测量”。 - 1 - “细胞中生物大分子结构与相互作用的谱学测量” 重大项目指南 细胞是构成生命结构的基本单元，蛋白质和核酸等分子是细 胞生物功能的主要承载者和执行者。蛋白质和核酸的功能由其三 维结构决定，并通过相互作用来实现。功能生物大分子及其复合 物的三维结构可以为认识生命活动的本质、阐述病理生理发生发 展的分子机制和研发新药提供结构基础等核心数据。得益于 X- 晶体衍射，低温电子显微镜和核磁共振（NMR ）等主流结构分析 化学/结构生物学技术和方法的长足发展，已经有超过15 万个蛋 白质等功能生物大分子及复合物的三维结构获得解析。近年来细 胞中核磁共振（in-cell NMR ）方法的迅速发展，使在活细胞中 解析的蛋白质三维结构成为可能。然而，现有结构几乎全部是在 非细胞环境下获得的。越来越多的数据表明，多结构域和非球形 蛋白质的三维结构和功能与细胞微环境密切相关或受后者调控。 因此，发展细胞中功能大分子结构分析化学/结构生物学技术和 方法，在接近生理状态的条件下探索生命活动的分子过程本质， 是生物分析化学面临的新挑战和新机遇。 本重大项目拟发展用于测定活细胞中蛋白质、核酸等功能生 物分子空间分布、含量和变化、三维结构和相互作用，以及细胞 微环境对其影响的新技术新方法，取得一系列具原创性和重要影 响的成果，为探索生命过程和重大疾病发生发展的分子机制提供 - 2 - 原子分辨的结构和相互作用信息，以及技术支撑。催生和引领细 胞结构分析化学和细胞结构生物学等新学科方向的诞生和发展。 一、科学目标 本项目服务于“健康中国”国家战略，针对生命过程的分子 基础和神经退行性疾病发生发展的分子机制，以及生物分子结构 和相互作用研究的前沿发展趋势，在细胞层次上开展原子分辨的 蛋白质和核酸的三维结构、相互作用和细胞微环境效应的新技术 新方法的创新研究；在原子水平上研究细胞微环境对生物功能大 分子结构、动态行为和相互作用的影响；探测并阐明生物功能大 分子在细胞中的空间定位、含量和变化；探索这些信息与重大疾 病（如神经退行性疾病）之间的内在关系。把生物分子功能与三 维结构的关系研究，以及生命过程和疾病发生发展的分子机制研 究，从非细胞环境推进到活细胞环境。催生和引领细胞结构分析 化学和细胞结构生物学等新学科方向的诞生和发展。 二、研究内容 依据上述科学目标，本项目拟设置四个既相互关联，又相对 独立的研究内容。在实施中将首选与神经退行性疾病相关的重要 目标蛋白质，建立研究其在活细胞内定位、含量和变化、结构和 相互作用的新技术和新方法，为认知神经退行性病发生发展的分 子机制提供研究手段和基础数据。 （一）细胞中功能大分子三维结构的高效测定方法。 建立基于NMR 的细胞中功能生物大分子（蛋白质、核酸）原 - 3 - 子分辨三维结构的高效测定方法。针对细胞内NMR 背景干扰严重、 信号增宽和寿命短的特点，发展快速、谱线窄化、抗干扰的NMR 方法和相应的原子标记（免标记）技术和方法，以及结构参数（核 间距、化学键二面角等）的快速获取和信号归属方法；发展顺磁 标记方法，用于探测功能分子构象动态和相互作用界面，获取长 程距离信息；重点发展针对细胞内多结构域蛋白质、蛋白质复合 物及非经典核酸（如G 四联体）的结构解析方法。 （二）细胞中原子分辨的功能分子构象变化、相互作用和微 环境效应的测定方法。 建立在细胞中测定原子分辨的功能生物大分子构象变化和 相互作用的新技术和新方法，并研究细胞微环境对结构和功能的 影响。针对细胞中生物分子间复杂的（弱）相互作用、拥挤和限 域等微环境效应，发展基于NMR 的具有原子分辨的分析方法，用 于表征功能生物大分子的构象变化和相互作用，及其所受细胞微