抗病毒药物医疗课件.ppt

（二）非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIS） NRTIS治疗HIV感染，由于耐药病毒株的出现和一些严重不良反应的发生，使其疗效受到较大的局限性。 通过广筛已发现有30多种不同类型的 NNRTIs ，虽然它们的结构各不相同，但可结合在RT活性位点附近的疏水区而引起其催化部位的结构变化，属于非竞争性抑制剂。 现在已有奈韦拉平（38），地拉韦啶（39）和依发韦伦（41）三个药物上市。 奈韦拉平是二吡啶并二氮杂卓酮类衍生物，对HIV-1 RT IC50为0.08μmol/L，口服生物利用度较好，已于1996年上市，但易产生耐药。 地拉韦啶（39）是双（杂环芳基）哌嗪衍生物 90年代初通过计算机广筛发现U-80493E（40）对HIV-1 RT有较好的抑制作用，以杂环替代其苯环活性可提高10-100倍，经结构改造，发现地拉韦平活性最强，1997年上市。 依发韦伦（41）是苯并噁嗪酮类化合物。发现喹唑啉类化合物L-608788（42）对HIV-RT有好的抑制作用，但该化合物不稳定，经研究发现这类化合物不稳定主要是由于3位甲基引起，如移去3位甲基可使该类化合物稳定并提高活性。经试验证明依发韦伦是这类化合物中抑制HIV-1 RT活性最强、并较稳定的化合物，1998年被批准上市 依发韦伦的合成 其他尚有Emivirine(43),Trovidine(44)和Capvavirine(45)等在III期临床 （三）蛋白酶抑制剂（PIs） HIV蛋白酶是HIV复制的关键酶，蛋白酶抑制剂（PIs）能阻断蛋白酶的正常功能，使新产生的病毒不成熟而失去感染性。PIs是对AIDS患者联合用药（如鸡尾酒疗法）的重要组分。 Pis的设计主要是模仿HIV蛋白酶裂解HIV前体多聚蛋白的位点序列，设计合成一系列个别位点突变的肽类HIV PIs，它们能与HIV蛋白酶结合，从而产生竞争性抑制作用。 从HIV-1蛋白酶与底物或抑制物结合物的晶体结构数据，以及计算机分子模型的辅助药物设计可看出，所有PIs都是裁剪天然底物（多聚蛋白前体）中的靶肽链。用不易裂解的基团如羟基亚乙基替代底物的易于裂解的肽链，如已上市的药物沙奎那韦（46），利托那韦（47），茚地那韦（48），奈非那韦（49），安普那韦（50），洛匹那韦（51），阿他那韦（52）和福沙帕那韦（安普那韦前药，53） 沙奎那韦（46）是第一个上市的治疗AIDS的PI，它直接抑制HIV蛋白酶活性而抑制病毒的复制，对人蛋白酶毒性较小。沙奎那韦单用其作用与齐多夫定类似，如与齐多夫定合用效果更好 利托那韦（47）和茚地那韦（48）对HIV作用强度类似，比沙奎那韦强。它们主要以氢键方式分别与蛋白酶的Asp25、Gly27和Asp29残基相互作用，改变蛋白酶的活性结合位点氨基酸残基的立体构型而抑制蛋白酶的活性。 奈非那韦（49）可抑制HIV颗粒内gag P55的前体蛋白转化为P24的过程，对HIV蛋白酶的抑制具选择性，效果好 洛匹那韦（51）能有效抑制野生株及突变株HIV蛋白酶，并可高效抑制耐利托那韦的HIV，这两个药物组成的复方制剂于2000年上市。 阿他那韦（52）口服生物利用度高，又具优异的抗HIV作用，对变异株也有效，2003年上市。 安普那韦（50）具有强的抗HIV活性和良好的耐受性，半衰期长，但水溶性差。其磷酸酯，福沙帕那韦（53）易溶于水，在体外无抗病毒活性，口服后在胃上皮细胞磷酸酯酶的作用下迅速转化为安普那韦而发挥作用。 茚地那韦的合成（48） （四）整合酶抑制剂（Integrase inhibitors） 整合酶是是HIV-1复制过程中，将HIV DNA整合入宿主DNA必不可少的酶。 2000年在用基因重组整合酶随机筛选的25万个化合物中，发现活性强而有选择性的整合酶抑制剂，其分子结构具有二酮酸基团，其中活性最好的二个化合物是L-731988（54）和L-708906（55）。它们抑制整合过程的IC50分别为0.08和0.2 mg/L。 将羧基用四唑、三唑等杂环取代制得的化合物也有很好的抑制作用，如S-1360（56）IC50为20 nmol/L，已进入Ⅱ期临床。 （五）融合抑制剂（Fusion inhibitors） 随着对病毒生命周期认识的深入，病毒附着和融合位点引起药学家的重视，成为继逆转录酶、蛋白酶和整合酶之后又一个新的药物作用靶点。在HIV包膜糖蛋白附着靶细胞诱导融合的过程中，根据作用位点的作用模式不同，设计的融合抑制剂恩夫韦地（57）于2003年上市，是一有效的HIV融合抑制剂，可阻止HIV进入宿主细胞。