口服固体制剂中试放大的问题及小试解决方法-国际药用辅料网辅料.pdf

2018/9/10 药事纵横 口服固体制剂中试放大的问题及小试解决方法 Herman 药事纵横 昨天 放大是每个药品研发走向商业化生产的必经之路。稳健的生产工艺是每个制剂人不懈的追 求。然而，现实总是啪啪打脸，一到中试放大总是手忙脚乱！尤其是口服固体制剂。一旦 放大批量，似乎事情就脱离了控制，设备差异、人员操作、辅料批间不一致等等事情，让 人焦头烂额！ 本文分析了中试放大的常见问题。同时借鉴 《如何做对过程管理》，从输入 、输 出、培训与知 识 、工作标准 、程序 、设施与装备六个方面 ，分解小试的过程，制订可控策略，尽量将中试问 题消灭在小试中。 中试放大常见问题 虽然制剂工艺的本质不会因实验、中试的不同而改变，但各工艺步骤的最佳参数，则可能随实 验规模和设备等外部条件的不同而改变。正是这种变化导致我们的中试放大问题频发。通常情 况下，能预见多少问题，就能避免大部分问题的发生。 片剂和胶囊剂的制备方法主要有湿法制粒、干法制粒、粉末直压三种，最常用的是湿法制粒。 所以在这里针对这种方法来说一下片剂小试到生产的常见问题。主要工艺步骤有粉碎、制粒、 干燥、整粒、混合、压片和包衣。工艺参数首先要区分是否具有批量或设备依赖性 、是否可以 线性放大 。 粉碎 ：所用设备一般有气流粉碎机和机械式粉碎机，中试放大采用与小试相同原理的设备，只 要批量放大即可，一般不会出现问题。 粉碎可能会有原料药晶型转变的问题。碰到这种情况，解决方案有以下几种： 1）说明目前原料药的晶型是亚稳态，改变结晶条件，直接得到稳定晶型，使得粉碎前后晶型 保持一致，避免后面的晶型转变研究； 2）鉴定粉碎前后样品的晶型，粉碎前后样品的晶型转变对药品稳定性、溶解度无影响，与参 比生物等效。此法风险较大，如有相关文献支持，则不妨采用此路径； 3）鉴定粉碎前后样品的晶型，粉碎前后样品的晶型转变对药品稳定性、溶解度有影响，则应 说明原研晶型情况，采用与原研一致的晶型。如与原研晶型不一致，提供依据及所采用的解决 方法。 /s?__biz=MzI5ODI5NDE2OA mid=2247496799idx=3sn=a774d747ea003a12a23dd29d87fe20e9chksm=ecaabaa… 1/9 2018/9/10 药事纵横 粉碎转晶，有可能是粉碎产热导致的，也可能是高剪切力导致的。如果是对湿、热敏感，通过 高湿、高温试验可以判断；如果对剪切力敏感，则可以通过低温研磨等方式判断。 湿法制粒 ：关键步骤，放大经常出现问题。直接采用小试的最佳参数在中试设备上使用，可能 会导致制粒过湿，颗粒太硬。其次，粘合剂润湿剂的加入量，和小试不是单纯的加倍关系，需 要再次摸索。加少了会细粉过多，不成粒，流动性差，溶出变快，同时压片有可能带来粘冲问 题。加多了制备的颗粒太硬影响压片，或者物料结块影响收率；机器的搅拌和剪切速度以及时 间要再次摸索。 湿法制粒应通过DOE摸索和产品属性明显相关的工艺参数设计空间，可以指导中试参数的设 定，做到心中有数。处方（粘合剂、崩解剂）如果出现对剪切不耐受的情况时，尤其应该考察 搅拌和剪切速度以及时间的设计空间。湿法制粒工艺参数的放大可以参考《制剂工艺放大中的 影响因素》。 干燥 ： 主要是颗粒的水分。中试放大时更换了机器，批量也增大，干燥时间需要重新摸索。颗粒水分 过低在压片时可能会造成松片，掉盖、裂片等现象；水分过高在压片时可能会出现粘冲现象。 口服固体制剂一般控制在3%以下，水分的控制更需要设计空间。 整粒 ： 筛网目数。小试时可能采用手工过筛，中试采用筛选整粒机或摇摆颗粒机，颗粒的粒度分布有 差别。小试应采用不同筛网，制备不同的颗粒粒度分布，研究对产品属性的影响。 混合： 需要摸索混合时间。混合不均匀会造成含量均匀度不合格；混合时间过长可能会造成细粉过 多；如润滑剂用硬脂酸镁，混合时间过长会影响片剂的溶出。 中试时，批量较大，采用真空上料时，需要考察真空上料