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一个创新药物的塑造过程 星期四六月30, 2016 10:59 F午 一个创新药物的塑造过程 原创2016-06-30TJ药渡 写在故事之前 早晨上班的路上，Lilly问我能否帮助她查阅一些资料，关于LogP和LogD。我当然 爽快的答应了，我最喜欢和这种能〃提出问题〃的人交流，暂且不管问题大小，有欲 望”才有学习的动力”这也是我会为之倾其所有的原因。 接下来的几篇科硏杂记写给这位最亲爱的同事和“领导彼此相互熟悉一下手里的 工作”也可以静下心来琢磨一番〃工作为什么要这么做?药物为何要这样设计和筛 选？”。 主要内容参考自： ? Drug-likeProperties: Concepts,Structure Design and Methods: from ADME to Toxicity Optimization(By Edward H.Kerns and Li Di) 这本电子书来自一位年轻的朋友，当时我们彼此分享了手里的资料，这种感觉很好, 相互学习,共享资源z在此对他表示感谢! 谈到药物，我们都很熟悉；谈到如何设计药物，就不好回答了，case-by-case ;谈到 手里的工作是为什么而作，感觉是一件容易回答的问题，其实不然，很多人不知道其 中缘由，只是工作而已，其中也包括我自己。我是带着许多疑问搜索一些自己需要的 消息，临床的硏究暂且放在一边，若是能在今年8月份之前能搞清楚临床前的药物硏 究，也不愧于在Pharmaron工作两年。关于ADEMT ,公司有大把的专家，小弟在此 班门弄斧了，还请阅读此文的同事指正。 曾有人在公司内报告过关于Drug-like的故事,现在没有多少印象z多半是因为当时 很多知识并不了解，无法真正体会其中含义，要么就是药物研发领域实在是过于庞大, 一般需要了解一个化合物的诸多特性才可进入临床试验：如结构的特征，包括分子量、 氢键结合、极性、构型、亲脂性、pKa等；物理化学特征，包括溶解性、渗透能力、 稳定性等；生化特征，包括代谢过程（I相和II相）、蛋白结合能力、转运（吸收和排岀） 等；PK（Pharmacokinetics ,可以理解成化合物在动物体内的表现）和毒性特征，包括 清除率、半衰期、生物活性，药物间相互作用（DDI, drug-drug interaction）. LD50 等。这里面的每一项都有很多故事，有许多细节先保留，日后有需要的地方再做解释。 Biological target? ID Biological target? ID characterize Activity, selectivity Chemical synthesis Property profiling Batch synthesis Analytical release Formulatiori stability Human efficacy Safety and PK Man ufacturing Patio nt therapy Side effect monitori ng Formulati on enhancement Phase I ? Human safety and PK Phase II ? Human efficacy Phase III ? Pivotal large scale efficacy ? ◎药渡 Overviewof drug research anddevelopment stages and their major activities?对于一个新的小分子化合物，简单说需要药物硏发(Discovery)和临床药物开发 (Clinical Development)两大部分，获得FDA批准后再进入临床应用(Clinical Application)阶段,而我们的工作主要集中在Discovery部分。在早期的药物硏究中, 临床前的研究并不是很深入，规则也缺乏合理性，这就造成了许多化合物进入临床后 多有疗效不佳、副作用明显等问题，最终只能提前终止临床试验或者后期被徹回。 1988年有篇paper?描述了药物失败的原因，有39%左右的化合物失败主要由于他们 的生物制药学特性不够好(主要是PK和生物活性bioavailability)。(PrentisR et al.,(1988). British Journal ofClinical Pharmacology, 25, 387-396) 渐渐的人们意识到临床前硏究的重要性，不仅能节约成本，还能加快药物的研发速度。 ADMET(absorptionz distribution, metabolism,excretion and toxicity)就是在这样 的背景下成为了如今药物硏发过程中重要的模块之一。相关实验获