非布索坦的合成和制药工艺学结合课件.pptVIP

非布索坦的合成和制药工艺学结合;;第一章 非布索坦（f ebuxostat）概述;药理作用;第二章 合成路线及其选择;对硝基苯腈(2)与氰化钾反应引入氰基，经醚化后得（4），再与硫代乙酰胺反应得到（5），与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后碱性水解的产物1。;以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。（9）与氰化亚铜在DMF中回流反应得到3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(10)[6]，收率为72%。（10）经水解、氯代、氨化[7]得3-氰基-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酰胺(13)，3步收率为86%。（13）与L awesson试剂反应制得（5）[8]。最后，（5）按文献[9]方法制得（1），总收率为35%。;以对羟基苯甲酸甲酯(7)为原料，经溴化、醚化得到3-溴-4-(2-甲基丙氧基)苯甲酸甲酯(9)，两步收率为87%。接着先合成噻唑环，然后再与氰化亚铜反应引入氰基。这条路线可以避免酯水解中氰基的水解，减少副产物的产生。但是由于在高温下噻唑环易被氧化，所以氰化反应需在氮气保护下进行，总收率为38%。;;对羟基苯腈与硫代乙酰胺反应得到4-羟基硫代苯甲酰胺，与2-氯乙酰乙酸乙酯环合后与六亚甲基四胺进行Duff反应得到2-（3-甲酰基-4-羟基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯，再相继与盐酸羟胺/甲醇钠反应、异丁基溴成醚得2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯(24)，最后(24)在碱性条件下水解得到(1)，总收率为28％[10-11]。;第二节 合成路线选择;;第三节 生产工艺过程;3·4　2-(3-甲酰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(6)的合成 　2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、碳酸钾、催化量碘化钾和DMF搅拌混合，滴加异丁基溴，加热至70℃，反应8 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比3:1)确定反应完全。冷却后倒入五倍量水中，析出固体，抽滤，滤饼水洗，60℃干燥，得黄色固体，粗品收率72% 。不经纯化直接用于下一步反应。 3·5　2-(3-氰基-4-异丁氧基-苯基)-4-甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(7)的合成 　2-(3-甲酰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯、盐酸羟胺、二水甲酸钠和甲酸，搅拌加热至回流，反应5 h，TLC检测(石油醚-乙酸乙酯，体积比3:1)确定反应完全。冷却，抽??，水洗至中性，60℃干燥，得类白色固体，收率80%，mp174~175℃。 3·6　2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸(1)的合成 2-(3-氰基-4-异丁基氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸乙酯及适量乙醇搅拌至全溶，再滴加氢氧化钠溶液，加热回流反应1 h。减压蒸出有机溶剂，加入乙酸乙酯，搅拌，以1 mol·L-1盐酸调pH为2.0~3.0，减压蒸去乙酸乙酯，得非布索坦粗品。经甲醇重结晶得目标物，收率80%，mp 209.2 ~ 209.4℃。;第三章 工艺流程框图;; ;;;第四章 物料衡算和能量衡算;分子量：（2） （3） （4） （5） （6） （7） （1） 119.12 153.2 311.34 339.34 395.46 392.47 364.41 物料量： X2 X3 X4 X5 X6 X7 1000kg;物质结构式;总物料衡算表;第二节 车间物料和能量衡算;反应中用去的量 共剩余量 因实际投料用70%则投料量为 其中含水 将实验室投料按比例中试放大投料则， DMF投料量为 六水合氯化镁投料量为 其中含水 反应消耗水量 反应生成对羟基硫代苯甲酰胺量 共剩余水量 ;（一）输入物料表;（二）输出物料表;（三）三废排量;（四）综合工序原料定额;第三节 设备选型;⑵SZG-100双锥回转真空干燥机;⑶萃取釜; ⑸过滤器;;第四节 能量衡算;以0℃为基准温度，假设进料温度均为20℃ 由柯普（KOPPS）法则估算热容;对羟基苯腈 ;(三) ;;生产工艺流程图 ; 从最初拿到任务时的茫然无措，到完成后的释然这个过程是漫长的，但又是珍贵的！期间的苦乐只有经历过才能体会到！ 本设计主要包括药物的特性、路线的合理选择、通过物料能量横算进行设备选型、工艺优化等部分，每一步都是经过我组成员的细心计算和认真讨论得出的。 通过这项课程任务我们学到了很多东西。首先，我们掌握