细胞增殖分化异常和疾病课件.ppt

细胞增殖分化异常和疾病; 细胞增殖（cell proliferation） 细胞通过分裂，使细胞数目增多，并将遗传信 息传给子代细胞，保持物种的延续性。 细胞分化（cell differentiation） 在细胞增殖时，子代细胞在形态、结构和生理 功能上产生差异的过程。其本质是细胞发生基因 差别表达。 ; 人体生长、发育、衰老等时期，体内不稳定细胞通过分裂增殖，补充衰老凋亡或坏死的细胞，以维持细胞数量的相对平衡及正常组织器官的结构和功能。若细胞增殖停止，机体就会趋于死亡； 细胞分化不能正常进行，将导致机体内特定组织器官的结构形成、功能和代谢异常。; 细胞是在增殖过程中进行分化，分化过程离不开增殖，增值与分化在细胞生命活动中是紧密相连的。 若细胞增殖低下，分化不良可致组织器官 发育不全； 细胞过度增殖，分化不全则导致恶性肿瘤。 从基因水平看，细胞增殖分化异常，是细胞增殖分化基因的调控异常。;第一节 细胞增殖的调控异常与疾病; 细胞增殖的调节过程，包括细胞生长、DNA复制和细胞分裂。 细胞增殖是通过细胞周期来实现的。在细胞周期内，细胞出现一系列生化反应和结构、功能变化。 一、细胞周期与调控 ㈠细胞周期的概念、分期和特点 概念 又称细胞增殖周期是指增殖细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的时期和顺序变化。; 细胞周期的分期 G1期（first gap phase），DNA合成前期； S期（synthetic phase），DNA合成期； G2期（second gap phase），DNA合成后期； M期（mitotic phase），有丝分裂期。; 连续分裂的细胞按G1→S→G2→M四个阶段循环，又称 为周期性细胞（不稳定细胞）。 有些细胞可暂时脱离细胞周期，不进行增殖，需要适当 刺激才可以重新进入细胞周期，称为G0期细胞，如肝细胞、 肾小管上皮细胞等等（稳定细胞）。 还有些细胞如神经细胞、心肌细胞等永远脱离细胞周期， 丧失分裂能力，则成为终端分化细胞（固定细胞）。; ①单向性 细胞只能沿G1→S→G2→M方向推进，不能逆转。 ②阶段性 各期细胞形态和代谢特点有明显差异，细胞可因某种原因而在某时相停滞下来，待生长条件适合后，细胞又可重新活跃到下一时期。 ③检查点 控制各时相交叉处存在着检查点（checkpoint）决定细胞下一步的增殖分化趋向。 ④细胞微循环影响 细胞周期是否顺利推进与细胞外信号、条件等密切相关。; ㈡细胞周期的调控;Cyclin 相关CDKs 细胞周期作用 相关蛋白 底物 降解 ; cyclin 在细胞周期中以恒定的速度产生。 有丝分裂时因降解大于合成而消失，在间 期时合成大于降解而积累。; ①依赖于与cyclin的结合和其分子中某些氨基酸残基的磷酸 化状态。含催化亚基的CDK需要cyclin提供调节亚基才能显示活 性，只有cyclin浓度升高达到阈值时，才能与相应的CDK结合形 成cyclin/CDK复合体，CDK才能被激活； ②CDK分子中含有活化部位和抑制部位，其活化部位处于磷 酸化和抑制部位处于去磷酸化状态，CDK才显示活性。 ③CDK的活性还受其上游的CDK活化激酶（CDK-activating kinase，CAK）的影响。CAK是通过使CDK分子中的活化部位的 氨基酸残基磷酸化来参与调控CDK的活性。;CDK是一组丝氨酸/苏氨酸（serine/threonine）蛋白激酶，已发现有9种成员(CDK1~ 9)。;时相变化调节细胞周期。; 当出现某种应激或损伤时，Kip和/或Ink4发挥作用， 使带有某种类型损伤的细胞阻滞在G1期。; Kip的N端有一个保守的80个氨基酸序列，经 外共价键与cyclin/CDK复合物结合，形成三元 体或四元体抑制CDK。; P21waf1 作用较强，作用谱较广。其合成的调节主要有P53依赖性和P53非依赖性两条途径。P21waf1还参与细胞应激状态的信号转导。 P27Kip1 在休止细胞内呈高表达，在增值细胞内呈低表达。 能与G1后期所形成的cyclin E/CDK2结合，来灭活cyclin/CDK复合物活性，抑制细胞周期。 通过C-末端抑制CDK2（T160）的磷酸化而抑制其激酶活性。; ⑷增殖细胞核抗原（proliferating cell nuclear