外周T细胞淋巴瘤诊疗和治疗新进展课件.ppt

质膜 溶酶体 cysteine cysteine 半胱氨酸 cysteine PDX PDX (和天然叶酸盐) PDX FPGS ATP + MgCl2 PDX(G)n PDX FPGH + SH Gn ? ATP ADP 肿瘤细胞 RFC-1 cMOAT/ MRP ATPase PDX(G)n 三甲喋呤 与甲氨喋呤相比　 PDX能更有效地进入肿瘤细胞 (RFC-1) 且更易于停留 (FPGS) FPGS：多聚谷氨酸合成酶； cMOAT/MRP：多特异性有机阴离子转运蛋白/多药耐药相关蛋白 Pralatrexate 2期：中期更新 疾病 完全缓解 部分缓解 太早 ALL (n=42) 8 1 6 B细胞 (n=24) 0 1 2 T细胞 (n=18*) 8 0 4 I/II期：T细胞淋巴瘤：11例可评估的患者 (3例不可评估， 4例太早)，8例 CR，没有 PR，3例POD；总有效率72% Pralatrexate国际多中心试验 总有效率 (CR + PR) 为主要终点　 目前状况：美国16家，加拿大 2家，欧洲5家 (最终可能35家) 已获得孤儿药 (Orphan Drug) 资格。特殊评估方案(SPA) Pralatrexate + 吉西他滨 正在进行I期研究 组蛋白脱乙酰基酶(HDAC) 抑制剂 摘自Nat Rev Cancer 1, 194, 2001 组蛋白构成DNA Depsipeptide (FK228) III类HDACs抑制剂 (体外 IC50~nM) 体外增殖阻断效应　 体内肿瘤生长抑制效应　 临床前数据：黑色素瘤、非小细胞肺癌、结肠癌、 P388耐药白血病细胞　 心脏毒性－猝死　 1. De Ruijter AJM et al. Biochem J. 2003;370:373-749.2. Yu X et al. J Nat Can Inst. 2002;94:504-513.3. Marshall JL et al. J Exp Ther Oncol. 2002;2:325-332.4. Aron JL. Blood. 2003;102:652-658. Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting 外周T细胞淋巴瘤 (PTCL) 患者特征：n=26 入组患者 例数 缓解 外周T细胞淋巴瘤，非特异型 17 4 肠病型T细胞淋巴瘤 1 1 间变 T细胞淋巴瘤，ALK- 2 1 间变 T细胞淋巴瘤，ALK+ 1 0 PTCL 伴淋巴上皮样特征　 1 0 PTCL，伴血管免疫母细胞性特征 2 0 血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤　 1 0 γ-δ T 细胞淋巴瘤 1 0 Piekarz R, et al. Oral Presentation ASH 2005 Annual Meeting PTCL中Depsipeptide的疗效：n=26 反应 N (%) 持续时间 (月) 完全缓解 3 (12%) 6+, 14+, 20+ 部分缓解 3 (12%) 8, 12, 12 疾病稳定 0 疾病进展 16 (62%) 未评估 4 (15%) 复发或难治性外周或皮肤T细胞淋巴瘤HDACI Belinostat (PXD101) II期试验 　 Response* CR PR SD CTCL subtype (n=20) MF (n=10) Sézary (n=7) ALCL (n=2) SCPL (n=1) 1 0 0 1 0 2 1 1 0 0 8 5 2 0 1 PTCL subtype (n=12) PTCL-u (n = 7) ALCL (n = 2) ATCL (n = 2) NK-TCL (n = 1) 2 2 0 0 0 0 0 0 0 0 4 1 2 0 1 Advani et. al. ASH 2007, Abstract # 3453 疗效持续时间， CTCL = 中位17周 　 PTCL= 18+、21+ 周 Belinostat在21天疗程中的第1-5天每天1次以1000 mg/m2 的剂量输注30分钟 Grade 3/4 Adverse Events N (n=32) Fatigue Infection Skin lesion Edema Pruritis 2 1 3 1 2 各级恶心(66%) 和疲乏(47%) 常见　 1 例死亡：室颤 　 HDAC抑制剂 恶性肿瘤HDAC活性增高，导致 　 肿瘤抑制基因表达减少，细胞增殖失调，细胞存活时间延长　 HDAC抑制剂表现出多重抗肿瘤效应 　 诱导产生肿瘤抑制基因　 选择性肿瘤细胞凋亡　 SAH