连续流实现可持续放大苯硼酸低温反应案例.pdfVIP

連續流實現可持續放大 苯硼酸低溫反應案例 在 2 0 世 紀 9 0 年 代 ， 世 界 範 圍 內 已 經 開 始 了 對 流 動 化 學 的 全 面 研 究 和 開 發 ， 並 且 正 在 成 為 製 藥 和 農 藥 等 許 多 化 學 合 成 中 必 不 可 少 的 技 術 ， 流 動 化 學 的 特 點 在 於 能 夠 提 高 反 應 收 率 和 降 低 生 產 成 本 ， 以 及 與 傳 統 釜 式 反 應 相 比 更 加 安 全 和 高 效 。 正 丁 基 鋰 參 與 的 溴 － 鋰 交 換 反 應 , 被 廣 泛 地 應 用 於 合 成 成 不 穩 定 的 有 機 鋰 中 間 體 。 然 而 ， 伴 隨 著 有 機 鋰 中 間 體 的 生 成 ， 會 產 生 相 應 的 質 子 化 和 丁 基 化 兩 個 處 於 競 爭 狀 態 的 副 反 應 （ S c h e m e 1 ） 。 H i r o t s u g u U s u t a n i 等 人 證 實 了 利 用 流 動 化 學 能 夠 有 效 抑 制 這 兩 種 典 型 的 副 反 應 ， 並 且 應 用 於 控 制 苯 硼 酸 合 成 中 高 度 不 穩 定 的 有 機 鋰 中 間 體 ， 此 外 還 公 開 了 該 反 應 公 斤 級 放 大 生 產 的 連 續 流 工 藝 。 S c h e m e 1 . 溴 － 鋰 交 換 反 應 中 主 反 應 和 副 反 應 的 發 生 順 序 流 動 化 學 早 已 應 用 於 苯 硼 酸 的 合 成 ， 但 制 約 其 在 放 大 生 產 中 應 用 的 關 鍵 因 素 主 要 有 混 合 效 率 、 溫 度 控 制 和 反 應 停 留 時 間 的 控 制 。 作 者 計 畫 利 用 連 續 流 技 術 合 成 ( 4 - ( 環 己 氧 基 ) 苯 基 ) 硼 酸 （ 3 a ） ， 當 3 a 在 釜 式 反 應 裡 進 行 合 成 時 ， 會 不 可 避 免 的 出 現 副 反 應 ， 即 使 是 在 - 2 5 ℃ 下 ， 丁 基 化 副 反 應 仍 然 是 一 個 主 要 問 題 （ S c h e m e 2 ） 。 為 了 抑 制 該 副 反 應 ， 釜 式 反 應 需 要 在 低 溫 條 件 下 進 行 。 因 此 ， 利 用 連 續 流 技 術 可 以 開 發 更 溫 和 的 反 應 條 件 以 及 進 一 步 抑 制 副 產 物 的 生 成 。 S c h e m e 2 . 無 法 避 免 的 副 反 應 （ 釜 式 反 應 結 果 ） 首 先 ， 作 者 對 該 類 型 反 應 進 行 了 可 行 性 的 研 究 ， 在 圖 1 所 示 的 流 裝 置 中 進 行 了 鹵 素 - 鋰 交 換 反 應 並 用 甲 醇 對 該 反 應 進 行 淬 滅 用 來 模 擬 生 成 的 產 物 和 雜 質 （ 表 1 ） 。 圖 1 . 鹵 素 - 鋰 交 換 反 應 流 動 化 學 可 行 性 研 究 裝 置 的 搭 建 表 1 . 鋰 化 反 應 可 行 性 研 究 可 行 性 反 應 的 初 始 條 件 為 1 . 0 7 當 量 的 正 丁 基 鋰 溶 液 ， 反 應 溫 度 設 置 為 0 ℃ ， 反 應 停 留 時 間 為 0 . 2 4 - 3 1 . 4 2 s 。 從 表1 中 可 以 看 出 ， 當 停 留 時 間 低 於 1 s 時 ， 原 料 不 能 完 全 轉 化 ， 當 停 留 時 間 大 於 3 . 9 3 s 時 ， 原 料 能 夠 轉 化 完 全 ， 且 質 子 化 產 物 4 a 收 率 達 到 最 高 （ e n t r y 3 ） ， 隨 著 反 應 停 留 時 間 的 延 長 ， 4 a 的 收 率 逐 漸 下 降 ， 此 外 ， 丁 基 化 反 應 （ 5 a ） 隨 著 反 應 停 留 時 間 的 延 長 而 增 加 ， 該 實 驗 結 果 表 明 1 . 0 7 當 量 的 正 丁 基 鋰 溶 劑 對 於 鹵 素 - 鋰 交 換 反 應 是 足 夠 的 ， 同 時 4 s 的 反 應 停 留 時 間 能 夠 有 效 避 免 副 反 應 生 成 5 a ， 太 長 的