ARB在压力超负荷引起骆的心肌肥大的作用及机制的分析.docx

优秀毕业论文 精品参考文献资料 血管紧张索II 血管紧张索II型受体接抗荆在压力超负荷引起的心肌肥大中的作用及机制研究 中文摘要 中文摘要 多年来的基础和临床研究显示，心脏肥大不仅是心脏对各种刺激的代偿反 应，褥且是许多心血管疾病发病及死亡的独立危险因素。在许多内在和外在的诱 发心脏肥大的因素中，压力超负荷是最重要的激发因素，因此确定压力超负荷所 导致的心脏肥大的分子机制j基常重要， 其中血管紧张素I至受体(ATl) 的活 化在心脏肥大中的作用在近年来备受瞩蜀。越来越多的证据表明血管紧张素II 型受体拮抗荆(脚)在降低病人血压的同时，还能够保护靶器官并降低心血 管事件的发病率和死亡率。当前许多ARB在稿床实践中得到广泛运用，如氯沙 坦，厄贝沙坦，替米沙坦，坎地沙坦，奥米沙坦和缬沙坦等。虽然有研究认为一 些ARB在降低血压方面要优于一些其他的抗高血压药物，如13受体阻滞剂和钙 离子通道拮抗剂，也有一些报道认为ARB和其他的抗高蛊压药物在靶器官保护 中有不同的作用。由此我们假设不同的ARB除降压之外，它们在机械牵张导致 心肌肥大中的作用和机制也有可能不同。 ATl受体属于G蛋白偶联受体家族，ARB高度选择性的结合于ATl受体并 因此阻断ATI受体介导的各种效应。从结构上看，各种ARB除了有一个共同的 母核一联苯四唑环外，还有一个在该环上特异的侧链基团，这可能是导致它们之 间药效和药物代谢不同的最主要的原因。包括我们在内许多离体研究提示不同 ARB抑制ATl受体活化的作用和机制都有所不同，但陶前为止还没有报道比较 不同ARB在压力超负荷下导致的心脏肥厚中的作用。我们最近报道坎地沙坦能 够不依赖AnglI直接抑制机械牵张引起的心肌肥大，但其他的ARB是不是有同 样的作用以及它们抑制机械牵张触发的心肌肥大的分子机制还少见报道。 我们的结果提示不同的ARB在压力超负荷下对心肌的保护是不一样的，这 与他们的化学结构差异密切相关。因此，确定机械牵张条件下的ARB的化学结 构和ATl受体的相互作用模型以及ATl受体活化的分子机制有助于我们进一步 理解机械牵张触发的心肌细胞信号传导通路，基于抑制ATl受体活化的方式的 不同来区别ARB以及开发出既能降压又能很好的靶器官保护的新型ARB。此外， 心脏肥厚是心力衰竭的独立危险因素，确定心脏肥大的分子机制有利于我们进一 步预防和治疗心衰。因此，结合先前的研究结果，我们就机械牵张导致的心肌肥 大的分子机制以及不同ARB在该过程中的不同作用做些探讨。 纛管紧张索lI 纛管紧张索lI型蹙钵掊抗剂在压力超受荷警l超的心服l翌大中豹佟瘸及瓿铡猾窕 巾文摘要 第一部分 不同ARB逆转压力超负荷诱导的小鼠心脏肥厚的差异比较 麓的{比较五种’ARB(氯沙坦，替米沙坦，坎邋沙媲，奥米沙坦鞠缬沙蠼)对 压力超负荷导致的心腱肥厚的作用强度和作用方式的差弊。 方法：缩窄小鼠主动脉雩(戳C)荸鲁梵小鼠压力超负精心脏腮大模型。19周龄 野生型翻血管紧张素原基因敲除小飘隧梳各分必7个组：sham缀(sham，n=5 和魏罨)，生理盐水组加嚣心组(saline，n=9霸舻8)，奥美沙坦组熬TAC组 (olmesartan，n=10帮舻9)，坎地沙坦加TAC组(condesartan，n=10帮萨8)， 氯沙坦加TAC组(10sartan，n=8釉n=8，替米沙坦热TAC组(telmisartan，n=t0 和n=8)和缀沙坦加TAC组(valsartan，n=9翻舻8)。在TAC2蠲舞，米勒导管 经右颈总动脉行至左心室测得左心室压力。五个指标用于评价TAC2躅蒙心脏照 大和重构程度：1、霉亍小动物意频超声检查心脏心态学帮评价心照功能2、心重 体重如髑予比较心脏大小3、邋过RT-PCR检测腿大基氍心房剩钠肽(ANP)， 鼢骨骼飘腿动蛋fi(SAA)和肌浆耀ATP钙泵(SERCA2)，并通过Real-time PCR进 一步验涯4、病理切片染色用予显示心脏横切面大小(ESA)，心肌细胞横切面 积大小(CSA)翻心肌纤维化程度。 结果：仅仅左心室收缩末屣(LVSP)大于155mmHg魁小于180mrnHg靛小鼠用 于统计分板，在各组行TAC手术中的小鼠翁LVSP无统计学差异。对予野生型 小鬣，五种ARB均能逆转艇力超负荷弓{发的心脏肥厚。但对于ATG KO麓小飘 缎沙坦和替米沙坦不能抑制TAC导致的心脏腮大瀚发展而氯沙坦，软邀沙坦和 奥岽沙超仍然可以。 结论：我们酶数据提示氯沙超，坎遗沙耀和奥米沙坦不依赖AnglI丽缀沙坦和替 米沙毽依赖AnglI逆转压力超负荷导致的心胍习段大。 关键词： 血管紧张素薹l受体播抗剂；心胍禚大；血管紧张素II；压力超负荷 l中图分类号】11363 血管紧张素II 血管紧张素II型受