第二章第二节口服药物的吸收.docVIP

PAGE PAGE 29 第二节 影响药物吸收的生理因素 消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。 一、消化系统因素 一、消化系统因素 人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。 (一)胃肠液的成分与性质 正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。疾病、进食或药物可影响胃液的pH。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH变化的影响。 因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。 小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。 胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。 胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因此，在制剂中加入适量的表面活性剂可促进高脂溶性药物的吸收。 (二)胃排空和胃空速率 因为口服药物的吸收部位主要在小肠，所以口服给予的药物由胃至小肠的转运速度或时间，对药物吸收的速度和程度有显著影响。该时间和速度称为胃内容物排出时间（gastric emptying time, GET, 亦称为胃排空）及胃内容物排出速度（gastric emptying rate, GER, 亦称为胃空速率）。对人体GET的影响因素如表2-3所示。一般情况下，GET延长可减少药物的吸收。但是，在十二指肠部位具有主动转运吸收特征的维生素B2在进食时共服或饭后服用时，由于从胃部缓慢向小肠中转移，可避免因主动转运中转运载体饱和现象，故吸收量可明显增加，如图2-4所示。 表2-3 影响胃排空时间的影响因素 延长胃排空时间的因素 缩短胃排空时间的因素 食物种类 空腹 较高的渗透压（蔗糖、氨基酸、盐） 精神紧张、不安 较高的黏度 右侧卧位 精神萎靡 胃肠道运动激动剂（甲氧氯普安 抗胆碱药、麻醉药、三环类抗抑郁药 —— 1.胃排空 胃内容物经胃幽门排入十二指肠的过程称为胃排空。胃接纳经口进入的物质后，能以每分3次的频率蠕动。胃蠕动可使药物与食物充分混合，同时有分散和搅拌作用，使药物与胃黏膜充分接触，利于胃中药物的吸收，并将药物向十二指肠方向推进。 2.胃空速率 胃排空的快慢可用胃空速率表示。胃排空速率慢，药物在胃中停留时间延长，与胃黏膜接触机会和面积增大，主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收会增加。由于胃内表面积远远小于小肠表面积，因此，大多数药物的主要吸收部位在小肠。胃排空的快慢主要影响药物到达小肠的时间，对Tmax有影响。 胃排空为一级速率过程，主要受胃内容物的多少、胃排空速率常数的影响。胃排空速率符合下式： （2-4） 式(2-4)中Vt即时间为t时的胃内容物体积；V0为初始时胃内容物体积；Kem为胃空速率常数。 由式(2-4)可知，胃排空速率与胃内容物体积成正比。在胃内容物较多时，胃壁张力较大，排空动力大，因此排空速率提高。胃排空速率决定了药物到达肠道的速度，进而影响药物的起效时间。当胃排空速率增大时，药物到达小肠时间短，药物作用的潜伏期缩短，对于那些需立即产生作用的药物(如止泻药)，胃空速率的加大，会尽早发挥药效。少数在特定部位吸收的药物，在胃排空速率增大时，吸收量会减少，如维生素B2在十二指肠经主动转运吸收，当胃排空速度加快时，短时间内大量维生素B2同时到达吸收部位，致使药物转运载体处于饱和状态，有部分药物未能在该部位吸收，因而吸收总量减少。对于这类药物，若饭后服用，胃排空速