第10讲药代动力学的种族差异和个体差异.ppt

I 总活性物（利培酮与其活性代谢产物9-羟基利培酮之和） 在23名受试者中，有4名同时携带CYP2D6*10/*10和CYP3A5*3/*3，他们总活性代谢物的平均AUC(0 - 96)和Cmax分别比其他受试者高98%和59%（p 0.05）。该结果提示同时携带CYP2D6*10/*10和CYP3A5*3/*3基因型的患者在应用利培酮治疗时可能具有显著高于其他患者的利培酮和总活性物体内暴露量。 目前利培酮在日本的常规用量是每次1mg，而在中国，利培酮的用量与欧美一致为每次2mg， 由于中国人和日本人均是CYP2D6*10高分布率，是否应该根据东亚人代谢特点调整中国人利培酮的用量至1mg 我们实验室的数据表明，兰索拉唑的种族差异主要来源于CYP2C19基因型的差异，在吸收环节P-蛋白编码基因多态性MDR1 C3435T可能参与个体差异 24名健康志愿者单次口服兰索拉唑30 mg后, 用HPLC方法测定血中的兰索拉唑浓度，研究在中国汉族健康人中兰索拉唑的体内过程与基因型的相关性。结果　CYP2C19*1/*1与*2/*2比较，AUC(0～?)存在显著性差异(ANOVA，p =0.04)，表达CYP2C19*2/*2的受试者体内兰索拉唑的暴露量是*1/*1者的1.75倍 药代动力学的种族差异和个体差异 给予固定剂量的药物后血药浓度在人群中的分布 “one-size-fits-all” 根据药物基因组学（PGx）分组受试者 基因芯片的应用 影响药代个体差异的体内环节（吸收、分布、代谢、排泄，ADME） Drug Transporters in Absorption and Excretion P-glycoprotein Organic anion transporting polypeptides (OATPs) Molecules in Distribution albumin, A1-acid glycoprotein, and lipoproteins Drug Metabolizing Enzymes Cytochromes P450 Thiopurine Methyltransferase N-Acetyl transferases 以药物代谢酶为例 代谢酶的活性由基因多态性决定，而基因多态性分布的频率在种族间存在差异 细胞色素P450酶（Cytochrome P450，CYP450) 各CYP450酶参与药物代谢的比例 在白种人，CYP2D6慢代谢者比例较高（7%），原因是存在较高的CYP2D6*4 和 CYP2D6*5分布。亚洲人中CYP2D6*10分布比率较高（～50%），携带者CYP2D6酶为中等活性。 在亚洲人中，CYP2C19慢代谢者比例较高（19%），因为CYP2C19*2和CYP2C19*3的高分布。而在白种人中仅发现2%的人携带CYP2C19*2。 种族差异 Genotype frequencies observed for CYPs in Caucasian, Chinese, Japanese and Korea populations Gene Genotype Caucasian Chinese Japanese Korea CYP2C9 *1 0.89 0.95 0.93 0.93 *2 0.23 0 0 0 *3 0.21 0.05 0.07 0.07 CYP2C19 *1 0.91 0.90 0.81 0.81 *2 0.26 0.52 0.56 0.45 *3 0 0.7 1.6 1.2 *17 0.33 0.01 0.01 0.01 Genotype frequencies observed for CYPs in Caucasian, Chinese, Japanese and Korea populations Gene Genotype Caucasian Chinese Japanese Korea CYP2D6 *1 0.55 0.50 0.61 0.51 *2 0.27 0.28 0.26 0.30 *3 0.05 0 0 0 *4 0.29 0 0.01 0 *5 0.03 0.12 0.13 0.15 *10 0.08 0.73 0.52 0.67 CYP 3A5 *1*1 0 0.07 0.05 0.06 *1*3 0.08 0.41 0.34 0.37 *3 *3 0.85 0.52 0.61 0.57 *1B/C AND *3*3 0.07 0 0 0 肠道转运蛋白 P-gp, BCRP, MRP1, OATP3 PEPT1 脑中转运蛋白 P-gp,