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医学分子生物学 遗传学与分子生物学系 吕社民 lushemin@mailxjtu.edu.cn Tel:分子生物学 分子生物学是从分子水平研究生命现象、生命规律和生命本质的学科。 核心内容是从分子水平研究基因和基因的活动，这些活动主要通过核酸和蛋白质的活动来实现。 医学分子生物学主要研究人体生物大分子和大分子体系的结构、功能、相互作用及其与疾病发生、发展的关系。 一、基因(Gene)的概念 基因简史: Mendal (1866): 遗传因子 Sutten (1903): 染色体 Johannson (1909): 基因、基因型、表型 Morgan (1910): 基因学说 Avery (1944): 证实基因是由DNA组成 基因是含有编码具有生物功能产物(多肽链和RNA)的DNA片段。 二、DNA (脱氧核糖核酸) 的结构 组成 碱基包括腺嘌呤(A)、鸟嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)和胞嘧啶(C) 脱氧核糖 (碱基+脱氧核糖=脱氧核苷) 磷酸(脱氧核苷+磷酸) 3’、5’磷酸二酯键连接脱氧核糖核苷酸形成一条多核苷酸链 DNA B 型结构特点 双股右手螺旋, 方向相反。 碱基在内，脱氧核糖、磷酸在外。 直径2.37nm, 螺距3.4nm, 含10碱基对(base pair, bp)。 碱基堆积力和氢键(Walson-Crick键)是保持螺旋结构稳定性的主要作用力。 碱基可以在多核苷酸链中任意排列。 3.DNA的超螺旋结构 三级结构即超螺旋结构(supercoil)。 真核生物染色体(chromosome)呈线性, 三级结构是DNA双链盘绕组蛋白(H2A, H2B, H3, H4)核心的表面, 绕成核小体(nucleosome); 许多核小体连接成串珠状, 再反复盘旋折叠形成染色单体(chromatid)。 DNA体积变小，利于包装; 影响和其它分子作用。 4. DNA的理化性质 多元酸 紫外吸收：最大吸收峰在260nm处 变性、复性与杂交 三、基因的结构特点和分类 单拷贝基因与多基因家族 断裂基因: 外显子(exon)与内含子(intron) 启动子、增强子和终止子 多基因家族:核苷酸序列或编码产物结构有同源性,其编码产物具有相似的功能的一组基因。包括: 核酸序列相同 核酸序列高度同源 编码产物的功能或功能区同源 基因超家族 2. 假基因 3.重复序列DNA 高度重复序列DNA: 106 中度重复序列DNA: 10-105 重复序列的多态性 第二节 模式生物基因组 基因组（genome）：细胞或生物体中，一套完整单倍体的遗传物质的总和 基因组学（genomics）：发展和应用DNA制图、测序技术，及计算机程序分析生命体全部基因组结构及功能的科学。包括：结构基因组学、功能基因组学、比较基因组学三个亚领域 乙型肝炎病毒基因组结构和功能 S区：编码病毒的外膜蛋白，由S基因、前S1区（pre-S1）、前S2区段（pre-S2）构成 主要蛋白:即S蛋白（HBsAg） ，226个a.a. ，由S基因编码， 中蛋白:由pre-S2 和S基因编码，281个a.a. 大蛋白:由pre-S1 、pre-S2 和S基因编码 乙型肝炎病毒基因组结构和功能 C区段：编码核心抗原（HBcAg），羧基端富Arg水解后转变为分泌性e抗原（HBeAg） P区段：编码DNA聚合酶，是依赖RNA的DNA聚合酶（逆转录酶） X区段：X蛋白功能尚不十分清楚，可能是反式激活因子 二、原核生物基因组结构和功能的特点 1. 通常仅有一条环状双链DNA分子组成 2.只有一个复制起点 3.具有操纵子结构 4.编码序列一般不重叠 5.基因是连续的 二 原核生物基因组结构和功能的特点 6.编码区在基因组中所占比例约为50% 7.基因组中重复序列很少 8.有编码同工酶的基因（isogene） 9.存在可移动的DNA序列，包括插入序列和转座子 10.具有多种功能的识别区 原核生物基因组研究及意义 更好的了解病原微生物的治病机理 加快致病微生物致病基因的发现 提高临床诊断的效率和准确性 筛选有效药物及发展疫苗 第三节 人类基因组的组织结构特点 人类基因组的重复序列 人类基因组中的多态性 一 人类基因组的重复序列 反向重复顺序（inverted repeats）是指两个顺序相同的拷贝在DNA链上呈反向排列。约占5%，常见于调控区 两个反向重复顺序间隔一段间隔顺序 两个反向重复顺序间串联排列形成回文结构 一 人类基因组的重复序列 串联重复顺序（tandem repeats） 约占10% 编码区串联重复顺序：组蛋白基因 非编码区串联重复顺序：通常存在于间隔DNA和内含子中 大卫星DNA（macrosatellite DNA） 小卫星DNA（