湖南大学毒理学3.pptVIP

不同的外源化学物在体内各器官组织的分布不均匀 影响因素： 组织或器官的血流量、 外源化学物与机体蛋白的亲合力（核心因素） 分布随时间变化，存在再分配。 如 铅 * 3．二硫化物、硫氧化物和N-氧化物还原 二硫化物还原并裂解成巯基毒物 N-氧化物本身毒性不高，还原成氮氧的自由基，转变成细胞毒性或与DNA结合的毒物。 * 4．脱卤反应 如肝脏毒物四氯化碳经还原脱卤反应代谢活化，单电子还原生成三氯甲烷自由基(·CCl3)，后者启动脂质过氧化作用并产生各种其他代谢物。 * 水解作用 外源化学物的水解作用(hydrolysis)主要由酯酶和酰胺酶、肽酶、环氧水化酶催化。 1．酯酶和酰胺酶 酯类毒物被酯酶催化水解生成醇和酸，酰胺被酰胺酶催化水解成酸和胺，硫酯被分解为羧酸和硫醇。 * 有机磷农药及氨基甲酸酯杀虫剂的中毒机制是通过修饰大脑的乙酰胆碱酯酶活性中心的丝氨酸抑制其活性，该酶水解神经递质乙酰胆碱。 * 2．肽酶 在血液和组织中有许多肽酶(peptidase)可水解肽类。 * 3．环氧水化酶 (epoxide hydrodase，EH) 催化由环氧化物与水的反式加成物，其水合产物是具有反式构型的邻位二醇。 在苯并(a)芘4，5-氧化物解毒过程中起主要作用 * Ⅱ相反应： Ⅱ相反应(phase Ⅱ biotransformation)指毒物原有的功能基因或由I相反应引入(暴露)的功能基因与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。 * 除乙酰基和甲基结合反应外，其他Ⅱ相反应都使外源化学物的水溶性显著增加，促进其排泄。 使毒性功能基团失活。 * 结合反映的类型： 葡糖醛酸结合 硫酸结合 乙酰化作用 甲基化作用 谷胱甘肽(GSH)结合 氨基酸结合 结合酶： UDP-葡糖醛酸转移酶 磺酸转移酶 乙酰基转移酶 甲基转移酶 谷胱甘肽-S-转移酶 酰基转移酶 * * * * 二、影响生物转化的因素： 很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。 遗传生理因素：动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上。 * 环境因素：主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化。 其他影响因素：营养状态、疾病等 * 三、生物转化的复杂性 多样性(如 对硫磷） 连续性 代谢转化的两重性 存在饱和状态 * 污染物代谢动力学 用数学方法研究毒物的吸收、分布、生物转化和排泄等随时间而发生的量变的动态规律，即代谢的量变的经时过程。 目的在于了解毒物在体内消长的规律，从而为毒物安全性评价提供科学依据。 * 一室模型：毒物转运速率高，能迅速与体内各组织达到平衡 二室(或多室)模型：毒物在不同组织和器官中的转运速率不同。 将血流丰富，能与血液迅速达到分布平衡的组织和器官与血液一起，称为中央室； 其它血流量少毒物穿透速率慢的组织，称为周边室。 室 毒物的运转速率是否相近。 * 表观分布容积 Vd 体内毒物量/血浆中毒物浓度 毒理学意义（大 易被组织吸收） 半减期：毒物在体内含量减少一半所需的时间。 * 消除速率常数(K)：单位时间内毒物在体内的消除数量与体内数量的比例常数。 　　　K=(dD/dt)/D 消除率(Cl, clearance rate)：单位时间内毒物消除量与血浆中毒物浓度之比： 　　Cl=消除速率／血浆浓度＝dD/dt/C=KD/C=KVd 　　　单位： L/h, ml/min等 * 一室模型 1、模型假设 毒物直接进入血液； 毒物迅速分布并在各组织和器官中建立平衡。 2、可用于描述： 静脉注射；一些口服药品。 * lgC (mg/L) t (min) 斜率：K/2.303 * Cl=KVd T1/2=0.693/K * 例：磺溴酞(BSP)静脉推注0.01mg/g后，各时点测定结果见下表： 求：分布容积，消除率和半衰期 T/min 2 3 5 10 15 20 C(mg%) 10.5 10.9 5.7 4.1 2.2 1.1 lgc 1.02 1.04 0.76 0.61 0.33 0.05 * 首先以lgc对t拟合，求得直线回归方程： lgc=1.12-0.05t,r=-0.999, 则可得c0=0.1318mg/ml K=2.303b=2.303×0.05=0.115/min * Cl=KVd=0.087 T1/2=0.693/K=6.02 * *