药物对神经系统的毒性讲义.ppt

药物对神经系统的毒性;;神经系统的细胞组成;神经元;·突触 ·神经递质 ·受体 ·细胞内信号传递;;二、神经损害的特点;2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常敏感；;3、直接和间接损害;4、基本的生命活性物质常是 神经毒作用的靶部位;5、神经元再生能力差;·CNS中，受外源性化学物质损害的轴突再生效果很差； ·外周神经系统中，轴突的再生也非常缓慢，且再生后功能也不完全。;7、长神经干的再生需要较长时间;·阈值： ·非线性剂量反应关系： ·年龄因素的影响： ;三、神经毒物（药物）;（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃洛尔 （9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、水杨酸、等;天然毒素常见的有： （1）动物毒素;（2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；;（4）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。 破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。 ;第二节 神经毒性作用机制;突触的传递过程 （1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质； （2）递质与突触后膜受体结合； （3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程（突触后过程）。;一、神经递质和神经毒性;（一）神经递质代谢的改变 ? 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素 的浓度引起中毒。;（二）干扰神经递质的储存和/或释放 ? 利血平：干扰储存→递质耗竭 ? 麻黄碱：促进释放 ?肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。 ?破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。 ;二、受体与神经毒性;1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道 ?乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道 ? GABAB受体→G蛋白→钾离子通道 2、G蛋白活化酶第二信使通路： ? 去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP ? 阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP ? 受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋白激酶C/钙离子;?乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道;受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋白激酶C/钙离子; ? 烟碱性乙酰胆碱受体（阳离子）： Ach受体； ? 谷氨酸受体（阳离子） ： AMPA型、 NMDA型、海人藻酸型 ? GABAA受体（阴离子） : 巴比妥、安定、乙醇、GABA ? 甘氨酸受体（阴离子） :;;中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制;（一）作为受体配基的外源化合物 吗啡、可待因和阿托品等作为受体配套的外源化合物或药物与相应的受体结合产生其生物学作用。 （二）毒物受体 鸦片受体是毒物受体之一。鸦片肽是鸦片受体的内源性配基。;（三）与受体间的作用类型。 直接作用：毒性作用的机制 1、模拟内源性配基，起激动剂样作用； 2、结合但不激活，起阻断作用； 3、别构效应：结合与受体大分子的相邻部位，引起构象变化而影响复合体与神经的结合。 间接作用：代偿作用，也是毒性作用的机制 1、上调作用：阻断或受损，受体数目增加； 2、下调作用：长期受刺激，受体数目减少； ;三、细胞信号传导与神经毒性;2、细胞内钙浓度增加的途径： ? 经膜钙离子通道内流； ? 受体激活→G蛋白→磷脂酶C →IP3 →内质网内钙释放； 3、钙介导的生物效应： Ca2+/钙调蛋白复合物→激活靶酶→生物效应。;（二）cAMP和cGMP与神经毒性：;四、神经交质细胞在神经毒性发生的作用;（二）损伤促进作用： ? 星状胶质细胞的谷氨酸-谷氨酰胺通路是谷氨酸递质的微型储备库。病理条件下有协同破坏作用。;（三）作为联系中枢神经系统与免疫系统的纽带：;第八章 药物对神经系统的毒性作用 一、论述题 试述神经毒性损伤的特点。 2．试述神经毒性作用的