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药物毒理学讲座;药物毒理学实验设计与原理讲 座郑州大学公共卫生学院职业卫生与职业医学教研室李时恩公卫院 室 : - ( ) （ ） : @ .; 内 容 提 要 ● 概述 ● 药品临床前毒性试验 ● 药效试验研究的基本要求 ● 药效学试验举例 ; 一、概述 (一)实验设计 (design of experiment, DOE) 良好的设计是顺利进行科学研究和数据统计分析的先决条件，也是获得预期结果的重要保证。; 设计包括专业设计和统计设计两部分： 专业设计是从各专业角度考虑实验的科学安排，是基础。包括选题，建立假说，确定研究对象和技术方法等； 统计设计则是从统计学角度，考虑设计的科学性和逻辑性，使研究结果具有重现性，更可靠，更科学，经得起时间的考验。;(二) 医学科学研究种类 ● 临床研究 ● 流行病学研究 ● 动物实验研究; (三) 研究深度广度层次;(四) 医学科学研究的基础学科和方法学; (五) 毒理学及其相关术语 1. 毒理学(toxicology) 是研究化学物质对机体的生物学作用及其机理的学科； 研究化学物质对机体的有益作用，即通过影响机体器官的生理功能或细胞代谢活动达到防治疾病的目的，属药物学范畴； 研究化学物质对机体的有害作用及其防护措施，属预防医学范畴。; 2. 外源化学物(xenobiotics)： 以前叫外来化合物，指存在于人类生活的外界环境中、可能与机体接触并进入机体的化学物质；它们并非人体的组成成分，也非人体所需的营养物质，也不是维持正常生理功能和生命所必需的物质，但可由外界环境经一定环节和途径与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用。确切地说，应称为“外来生物活性物质” 。须强调：包括“药物”。; 外源化学物包括： 医药 农药 工业化学物 环境污染物 食品添加剂 产业性化学物：如化妆品、洗涤剂等 与外源化学物相对应的概念是内源活性化合物：指机体代谢过程中所形成的产物或中间产物。; 3. 毒物(poison) 指在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质。 “毒物”与“非毒物”的概念是相对的。; 4. 毒性(toxicity) 化学物能够对机体造成损害的能力，称为毒性。 在同等剂量下，化学物质对机体损害能力越大，其毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。; 如同“毒物”和“非毒物”是相对的一样，化学物质的毒性高低具有相对意义。 对于毒性，一定要强调“量”的概念。任何化学物质，只要达到一定的剂量，对机体都具有毒性，而低于某一剂量水平时，则不具有毒性。 如人体必需的微量元素Se、食盐等； 毒性大的非人体必需化学物，在某一剂量范围内对机体不呈现损害作用，有的反而对某种疾病有治疗作用，如As、Pb。 因此，剂量(dose)是化学物质毒性的决定因素。; 化学物质的毒性除主要取决于剂量外，还与化学物对机体的作用条件(如接触途径、接触方式：包括接触次数、时间、间隔等)、理化特性(如溶解度、分散度、挥发度、比重、硬度)、环境因素(如气温、气湿)、宿主因素(如物种、品系、性别、年龄、遗传素质、免疫水平、健康状况、营养状况)等有关。 因此，探讨化学物对机体的生物学作用，关键是作用剂量和作用条件。即在严格控制条件下通过实验研究(动物实验)观察药物对机体及其组成部分的作用规律及其原理。; ★ 5. 半数致死剂量 (median lethel dose,LD50)，或半数致死浓度(LC50)：指化学毒物能够引起受试对象死亡一半所需要的剂量或浓度。又称致死中量。为一统计量。 毒物的毒性大小，通常用动物急性