他克莫司FK治疗狼疮性肾炎的循证医学.ppt

【药物相互作用】 体内观察： 药物相互作用的临床资料有限。然而本品在临床试验中与大量的药物联合应用。 据报道并用的甲强龙可以降低或升高本品的血浆浓度。 有报道达那唑和克霉唑增加本品血药浓度。 在大鼠本品降低戊巴比妥和安替比林的清除率和增加半衰期。 与环孢素A合用： 当与环孢素A同时给药时，本品增加环孢素A的半衰期。另外，出现协同/累加的肾毒性。因为这些原因，不推荐本品和环孢素联合应用，且患者由原来环孢素转换为本品时应特别注意。 体外资料： 像环孢素A一样，本品主要由肝细胞色素P450系统代谢。尤其，本品对细胞色素P450 3A4抑制作用广而强。 其它药物对经细胞色素P450 3A4代谢的他克莫司影响： 体外试验表明，下列药物可能是本品代谢的潜在抑制剂：溴麦角环肽、可的松、麦角胺、红霉素、孕二烯酮、炔雌醇、醋竹桃霉素、交沙霉素、氟康唑、酮康唑、咪康唑、咪达唑仑、尼伐地平、奥美拉唑、他莫昔芬和异搏定。 在体外模型中，没有观察到下列药物对本品代谢有抑制作用：阿司匹林、开博通、西咪替丁、环丙沙星、二氯芬酸、强力霉素、呋噻咪、格列苯脲、米帕明、利多卡因、扑热息痛、孕酮、雷尼替丁、磺胺甲基异恶唑、甲氧苄啶、万古霉素。 发现下列药物有矛盾的结果，抑制或不影响本品的代谢：二性霉素B、环孢素A、地尔硫卓、地塞米松和强的松龙。 从理论上说，并用下列药物能诱导细胞色素P450 3A系统更新从而降低本品的血液浓度：这些药物包括巴比妥类（如苯巴比妥）、苯妥因、利福平、卡马西平、安乃近、异烟肼等。 本品对经细胞色素P450 3A4代谢的其它药物的影响： 在人体肝细胞中发现，本品可能是细胞色素P450 3A4的诱导剂，但比利福平作用弱。 相反地，本品抑制可的松和睾丸酮的代谢。由于本品可能干扰类固醇性激素的代谢，所以口服避孕药的效果可能被降低。 与血浆蛋白结合的相互作用 本品与血浆蛋白广泛结合。因此，应考虑可能与血浆蛋白结合率高的药物发生相互作用（如口服抗凝剂、口服抗糖尿病药等）。 影响特殊器官或身体机能的相互作用 在使用本品时，疫苗的效能会减弱，应避免使用减毒活疫苗。 与已知有肾毒性的药物联合应用时应注意，如氨基糖甙、二性霉素B、旋转酶抑制剂、万古霉素、复方新诺明和非甾体类抗炎药。 当本品与具有潜在神经毒性的化合物合用时，如阿昔洛韦或更昔洛韦，可能会增强这些药物的神经毒性。 应用本品可能导致高钾血症，或加重原有的高钾血症，应避免摄入大量的钾或服用留钾利尿剂（如氨氯吡咪、氨苯喋啶及安体舒通）。 * * * * 我们今天探讨的内容，主要围绕他克莫司的作用机制，药理特点以及目前对于不同肾小球疾病的经典研究结果来进行探讨，从而让大家对于他克莫司在肾小球疾病的应用有一个全面的了解。 * 他克莫司是产品的通用名，他的商品名称为普乐可复，于1984年在日本的筑波被发现，1993年在日本上市用于器官移植预防排斥反应的发生。 * * 他克莫司与环孢素同属于钙调磷酸酶的抑制剂，但是他克莫司的作用强度高于环孢素，并且具有更好的安全性。因此可以更有效的控制和预防器官移植术后排斥反应的发生，同时减少高血脂，多毛，齿龈增生等不良反应的发生，并具有更好的肾脏和肝脏安全性。 从1993年到2009年，17年广泛而多维的循证医学支持，他克莫司以卓越的疗效和安全性被2009年发表的KDIGO指南推荐作为肾移植术后的一线基础用药，同年FDA也宣布他克莫司+MMF是肾移植术后的标准用药方案。 * * 从1998年开始就有肾脏病学者应用他克莫司在膜性肾病的大鼠模型，发现的确可以显著的降低蛋白尿 2008年发表在Nature Medicine上的研究结果证实了CsA可以通过抑制钙调磷酸酶的活性而增加足细胞Synaptopodin的表达，从而起到稳定足细胞骨架结构的作用。2010年的ASN上又有来自南京军总和北大医院的研究结果分别在膜性肾病患者和IgA肾病患者中证实了他克莫司对于足细胞的稳定作用。这就是他克莫司可以早期缓解蛋白尿的重要作用机制。 * 我们今天探讨的内容，主要围绕他克莫司的作用机制，药理特点以及目前对于不同肾小球疾病的经典研究结果来进行探讨，从而让大家对于他克莫司在肾小球疾病的应用有一个全面的了解。 * * 他克莫司与环磷酰胺对照用于V型狼疮性肾炎的研究显示，12周他克莫司组达到完全缓解的患者比例为27.8%高于环磷酰胺组。对于尿蛋白的改善作用，他克莫司组的尿蛋白下降达到76.2显著高于环磷酰胺组的下降比例47.1%。 同样他克莫司快速狼疮肾炎患者缓解蛋白尿的作用被跟大规模的随机对照研究证实 * * V+IV型狼疮性肾炎是一类难治性的肾脏疾病，传统的CTx治疗有效率非常低，南京军总开展了一项应用他克莫司+MMF+激素VSCTx+激素治疗的随机，对照研究，其结果发表在2008年JASN上