MC-15-β-内酰胺抗生素.ppt

2-位羧基与活性密切相关，但可酯化做成前药，以改善吸收和延长作用时间 三、非经典的β-内酰胺抗生素 新结构类型 （发展很快） 硫霉素 （稳定性差） 奥格门汀: 克拉维酸　＋　阿莫西林 （β-内酰胺环稳定性？） (三) (三） 1、 β β－内酰胺酶对青霉素类药物的水解作用 （1） 2、 双酯结构的前体药物 氨苄西林与舒巴坦结合 以次甲基相连形成 口服后 迅速吸收 非特定酯酶的作用 水解 较高的血清浓度的氨苄西林和舒巴坦 互联体前药-舒他西林 阿莫西林 Amoxicillin 羟氨苄青霉素 阿莫西林 结构： 侧链为对羟基苯甘氨酸，有一手性碳原子，临床用其右旋体，构型为R-构型。 结构特征： ＊ 阿莫西林 －化学结构中含有酸性的羧基，弱酸性 　的酚羟基，碱性的氨基。Pka：2.4， 　7.4和9.6；pH6的水溶液较稳定。 结构特征： 阿莫西林 来源： 阿莫西林 以6-APA为原料经半合成得到. -对革兰氏阳性菌的抗菌作用与青 霉素相同或稍低 －对革兰氏阴性菌作用较强，如淋球 菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏 杆菌等，但使用后易 产生耐药性 抗菌谱：广谱 阿莫西林 是产生对G-活性的重要基团 阿莫西林 耐药性： 与其它青霉素类药物交叉耐药 ? 给药方式： 口服吸收良好(？) 阿莫西林 主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等感染。也用于抗幽门螺旋杆菌。 临床应用： 构效关系 与抗菌谱及耐酸、耐酶特性有关 二、头孢菌素类 结构通式 头孢－ 通用名 Cepha- or cefa- 过敏反应 头孢菌素可致皮疹、荨麻疹、哮喘、过敏性休克等过敏反应，但整体发生概率低于青霉素类 与青霉素类药物之间很少交叉过敏（抗原决定簇？） 抗菌作用机制 与青霉素类相同 头孢菌素C（Cephalosporin C） 天然头孢菌素 抗菌活性远低于半合成头孢菌素，临床上少用 半合成头孢菌素 原料：７-氨基头孢烷酸(7-ACA)； 7-氨基-３-去乙酰氧基头孢烷酸 (7-ADCA) 从头孢菌素C制备 从青霉素G扩环制备 半合成头孢菌素 合成方法： 与半合成青霉素类似 头孢氨苄　 Cefalexin 先锋霉素Ⅳ，头孢力新 　头孢羟氨苄（Cefadroxil） 　头孢拉定（Cefradine） 头孢呋辛钠（Cefuroxime 　　Sodium） 头孢噻肟钠（Cefotaxime Sodium） 其它常用头孢类药物 　　头孢他啶（Ceftazidime） 　　　头孢哌酮钠 （Cefoperazone Sodium） 头孢类抗生素的构效关系 芳杂环 （１）绝大多数含苯环或芳杂环 构效关系 顺式！！ （若增大7-α位烷氧基的体积，活性降低） 改善吸收，增强抗菌活性 Ala：丙氨酸； m-DAP: 2, 6-二氨基庚二酸 粘肽合成的关键酶：粘肽转肽酶 转肽酶作用位点 青霉素的临床应用及特点 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 优点：副作用小。 缺点: 不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。 (胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性) 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次；肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性。 延长作用时间的方法 与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染–普鲁卡因青霉素、苄星西林； 羧基酯化，延长作用时间–醋甲西林。 普鲁卡因青霉素 procaine benzylpenicillin 苄星青霉素 benzathine benzylpenicillin 醋甲西林（青霉素G双脂） 选择性： 哺乳动物细胞无细胞壁，青霉素对人体细胞无明显毒性 青霉素G 青霉素G 给药方式： 不宜口服 只能注射给药（肌肉或静脉注射） （钾）钠盐，粉针，注射前溶解 易被胃酸破坏 青霉素G 抗菌谱：窄谱 －对革兰氏阳性菌效果较好 －对革兰氏阴性菌效果较差 革兰氏阳性菌(G+)的细胞壁粘肽含量比革兰氏阴性菌(G-)高 某些病人中易引起过敏反应 严重时会导致死亡 在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用 过敏反应： 青霉素G 青霉素G 过敏源： 在生物合成时带入的残留量的蛋白、多肽类杂质 生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物 青霉噻唑聚合物 －不同侧链的青霉素类药物之间 　可产生交叉过敏 －青霉噻唑基为主要抗原决定簇 细菌耐药性： 青霉素 用药过程中刺激细菌产生β-内酰胺酶水解β-内酰胺环，使药物丧