第六章蛋白质结构预测的原理与方法.pptVIP

* 同源蛋白质结构预测的方法 　　 1）片段组装法：SWISS-MODEL 2）距离几何法：MODELLER SWISS-MODEL: //SWISS-MODEL.html * * * 最后的预测结果 * 模板序列与查询序列的装载 结构的精细比对 分子骨架的形成 侧链形成和优化 加入氢原子、优化回环 能量最小化、结构封装 SWISS-MODEL的工作过程： * 二、蛋白质折叠类型识别 又称线索化方法 有很多蛋白质具有相似的空间结构，但它们的序列等同部分小于25%，即远程同源。 对于这类蛋白质，很难通过序列比对找出它们之间的关系，必须设计新的分析方法。 * 对于一个未知结构的蛋白质（U）， 如果找到一个已知结构的远程同源蛋白质（T）， 那么可以根据T的结构模板通过远程同源模型化方法建立U的三维结构模型。 U ? T（远程同源） * 线索化的主要思想： 利用氨基酸的结构倾向（如形成二级结构的倾向、疏水性、极性等），评价一个序列所对应的结构是否能够适配到一个给定的结构环境中。 * 线索化方法一般有5个基本组成部分： （1）已知三维折叠结构的数据库； （2）一种适合于进行序列-结构比对的三维折叠信息的表示方法； （3）一个序列-结构匹配函数，该函数对匹配程度进行打分； （4）建立最优线索的策略，或者是进行序列-结构比对的策略； （5）一种评价序列-结构比对显著性的方法。 * 假设存在有限数目的核心折叠（core folds） 核心折叠实际上是构成蛋白质空间形状的基本模式。 建立核心折叠数据库 预测---- 建立线索 U序列 与数据库核心折叠比对 取最佳核心折叠 U结构模型 * http://www.sbg.bio.ic.ac.uk/~phyre/index.cgi phyre 与已知折叠子比对 * 三、蛋白质结构从头预测 在既没有已知结构的同源蛋白质、也没有已知结构的远程同源蛋白质的情况下，上述两种蛋白质结构预测的方法都不能用，这时只能采用从头预测方法，即直接或仅仅根据序列本身来预测其结构。 * 从头预测方法一般由下列3个部分组成： （1）一种蛋白质几何的表示方法 由于表示和处理所有原子和溶剂环境的计算开销非常大，因此需要对蛋白质和溶剂的表示形式作近似处理。 （2）一种势函数及其参数 通过对已知结构的蛋白质进行统计分析确定势函数中的各个参数。 （3）一种构象空间搜索技术 构象空间搜索和势函数的建立是从头预测方法的关键。 * 能量函数和优化 需要考虑的相互作用 疏水作用 氢键 二硫桥 静电作用 范德华力 溶剂作用 * 基于势函数或者力场的结构预测方法在实际应用中存在许多问题，主要原因: 我们还没有完全了解究竟是哪些力决定了蛋白质的折叠过程，同时这些力之间又是如何相互作用的。 力场参数不精确，没有对溶剂处理的好方法。 构象搜索过程容易陷入局部能量极小点。 自然折叠的蛋白质结构与一般蛋白质构象之间的能量差比较小。 研究蛋白质折叠的计算量非常大。 * 方法 特点 工具 同源建模法 ( Homology/Comparative modelling ) 基于序列同源比对，对于序列相似度30％的序列模拟比较有效，最常用的方法 SWISS-MODEL， CPHmodels 线索化法/折叠识别法 (Threading/Fold recognition) “穿”入已知的各种蛋白质折叠骨架内，适于对蛋白质核心结构进行预测，计算量大 PHYRE THREADER， 从头预测法 ( Ab initio/De novo methods ) 基于分子动力学，寻找能量最低的构象，计算量大，只能做小分子预测 HMMSTR/ ROSSETA 蛋白质三维结构预测方法比较 * 对各种方法所得到的蛋白质结构预测结果需要进行验证，以确定预测方法是否可行，确定其适应面。 验证的一种方法是取已知结构的蛋白质，对这些蛋白质进行模拟结构预测，并将预测结构与真实结构进行比较，分析两者之间的差距。 权威的评判机构，建立公共认可的蛋白质结构测试数据集。设立在加利福尼亚大学的蛋白质结构预测中心就是这样一个系统（/） 四、预测方法评价 * 五、蛋白质结构预测发展趋势 1997年，美、欧、加、日科学家提出“结构基因组（structure genomics）计划”。 目标：通过实验和计算的手段弄清每一个基因产物的结构与功能。 * 蛋白质结构预测今后的发展方向： 1）对于基因组数据进行大规模归类分析的方法。 2）如何根据实验测定或预测的蛋白质三维结构进行蛋白质的功能预测。 3）如何从蛋白质网络或蛋白质相互作用与调控方面进行蛋白质的结构预测。 4）进一步发展高精度的同源蛋白质结构预测方法。 5）