嘌呤核苷酸代谢重点.ppt

* * Lesch-Nyhan syndrome is a genetic disorder associated with 3 major clinical elements. These elements include overproduction of uric acid, neurological disability, and behavioral problems. The overproduction of uric acid is associated with hyperuricemia. If left untreated, it can produce nephrolithiasis with renal failure, gouty arthritis, and solid subcutaneous deposits known as tophi. The neurological disability encompasses a spectrum of extrapyramidal signs, including dystonia, choreoathetosis, and occasionally ballismus. Some patients also develop pyramidal signs, such as spasticity and hyperreflexia. The behavioral problems include cognitive dysfunction and aggressive and impulsive behaviors. Nearly all patients also develop persistent and severe self-injurious behavior. 嘌呤核苷酸的抗代谢物 嘌呤类似物：6-巯基嘌呤(6-MP)、6-巯基 鸟嘌呤、8-氮杂鸟嘌呤等 6-MP 补救合成途径 6-MP核苷酸 酰胺转移酶 IMP转变为AMP和GMP HGPRT 从头合成途径 嘌呤核苷酸的抗代谢物 氨基酸类似物： 氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等，结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤核苷酸合成中的作用 叶酸类似物： 氨蝶呤及甲氨蝶呤，竞争性抑制二氢叶酸还原酶，抑制了四氢叶酸的生成，干扰了一碳单位代谢，从而抑制了嘌呤核苷酸的合成。 嘌呤核苷酸的分解代谢 核苷酸 核苷 1-磷酸核糖 碱基 核苷酸酶 核苷磷酸化酶 补救合成 或 进一步分解 核糖 脱氨基酶 A-腺嘌呤 腺苷 次黄苷 核苷磷酸化酶 核糖-1-磷酸 次黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 H2O O2 黄嘌呤氧化酶 H2O O2 黄嘌呤 尿酸 AMP 次黄嘌呤 GMP 鸟嘌呤 黄嘌呤 黄嘌呤氧化酶 黄嘌呤氧化酶 尿酸 嘌呤核苷酸的分解代谢 高嘌呤饮食 体内核酸大量分解 肾疾病 嘌呤核苷酸代谢酶缺陷 血中尿酸含量升高 痛风 尿酸盐晶体沉积 血[尿酸]0.48mmol/L 痛风的治疗 次黄嘌呤 别嘌呤醇 别嘌呤醇 抑制黄嘌呤氧化酶，从而抑制尿酸的生成 与PRPP反应生成别嘌呤核苷酸，减少嘌呤核苷酸的生成 嘧啶核苷酸代谢 嘧啶核苷酸的结构 （一）嘧啶核苷酸的从头合成（重点）： 主要是肝细胞胞液 嘧啶核苷酸的从头合成是指利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘧啶核苷酸的途径。 定义 合成部位 嘧啶合成的元素来源 氨基甲 酰磷酸 天冬氨酸 嘧啶核苷酸的合成代谢 从头合成 （1）原料：天冬氨酸、谷氨酰胺、CO2 天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2 嘧啶核苷酸的合成代谢 （2）过程： 尿嘧啶核苷酸的合成：先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合 CTP的合成：由UMP在激酶连续催化下生成UTP，再从谷氨酰胺接受氨基生成 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP或TMP）的生成：由dUMP甲基化生成 合成过程 1. 尿嘧啶核苷酸的合成 谷氨酰胺 + HCO3- 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 2ADP+Pi 谷氨酸 + 氨基甲酰磷酸 2. 胞嘧啶核苷酸的合成 ATP ADP 尿苷酸激酶 UDP 二磷酸核苷激酶 ATP ADP UTP CTP合成酶 谷氨酰胺 ATP 谷氨酸 ADP+Pi 3. dTMP或TMP的生成 TMP合酶 N5, N10-甲烯FH4 FH2 FH2还原酶 FH4 NADP+ NADPH+H+ dUMP 脱氧胸苷一磷酸 dTMP UDP 脱氧核苷酸还原酶 dUDP CTP CDP dCDP dCMP （3）从头合成的调节 关键酶：天冬氨酸氨基甲酰转