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热点话题 H ot topics 干细胞生物学家： 生物学研究领域不可小觑的力量 小鼠成纤维细胞表达几个转录因子之后就能重编程成为具有功能的神经元细胞。 育生物学家一直以来都认为生物发育分化是单向的、不可逆的过程，它有 发着固定的表观遗传模式。但是最近在干细胞生物学研究领域里取得的科研 进展表明，至少在某些特定的条件下，成熟的成体细胞会因为某些外源性 的因子改变而改变自身的细胞类型。比如最近Vierbuchen在 《自然》 （Nature ）杂志上发表的 那篇文章就表明，中胚层来源的细胞，比如成纤维细胞在表达了几种转录因子之后就会转变成 外胚层来源的细胞—— 比如神经元细胞。这项研究成果给神经组织再生研究带来了新希望，而 且还说明利用细胞重编程技术可以获得各种我们所需要的细胞，这对于再生医学和药物开发来 说无疑是一大福音。 每一种体细胞都能够再生成为一个完整的生命体，这一理论来自最新的克隆研究成果。人 们最开始是在两栖动物中发现了这一现象，后来又推广到了哺乳动物。研究表明，只需要在终 末分化细胞当中外源表达Oct4 、Sox2 、Klf4和c-Myc这四种转录因子，就可以将其 “推回”到 多潜能状态，这一发现一方面证实了上述体细胞能再生出完整生命体的理论，另一方面也让生 物学家们开始重新思考细胞分化的问题。尤其是只用4个转录因子就能得到诱导性多潜能干细胞 （induced pluripotent stem cell, iPS ）这一事实，让生物学家们不得不重新开始慎重地审视体 细胞的可塑性问题。 3939 生命奥秘 因为iPS细胞能够分化成为体内各种组织细胞，因此它们是一种非常好的自体细胞，可 以广泛地应用于细胞疗法。还有一种办法也能获得我们想要的细胞，那就是谱系重编程方法 （lineage reprogramming ），即将一种已分化的成熟细胞转化成另一种已分化的成熟细胞的技 术。有人在胰腺腺泡细胞 （pancreatic acinar cell ）当中表达转录因子Pdx 1、Ngn3 和MafA从而 成功地将它转化成为胰岛β细胞 （beta-islet cell ）；还有人在非感受性耳蜗细胞 （nonsensory cochlear cell ）当中表达Atoh 1蛋白之后将其转变成了具有听觉功能的毛细胞 （auditory hair cell ）；而B淋巴细胞表达C/ EBP之后也能转变成巨噬细胞 （macrophage ）。在神经细胞重编程 过程中只需使用神经细胞特异性的转录因子Pax6 、Ngn2 、Ascl1 （又名Mash1），就可以将星 形胶质细胞 （astroglial cell ）转化成神经元细胞；在神经元前体细胞 （neural progenitor ）中表 达Nurr1、Ngn2 和Mash1则能够获得多巴胺能神经元细胞 （dopaminergic neuron ）。 V ierbuchen最初归纳整理出了19种已知的在发育过程当中能够对神经元细胞起到共调控 （co-regulate ）作用的非常重要的转录因子。随后，Vierbuchen他们将这19种转录因子的全部 以及其中某几种转录因子的组合，用病毒做载体转染了小鼠胚胎细胞和取自3天大小能够表达绿 色荧光蛋白GFP的小鼠尾尖的成纤维细胞，同时转染Tau基因作为对照。Vierbuchen等人对各种 排列组合进行试验之后发现，只需要Ascl1、Brn2/4 、Myt 1l、Zic 1和Olig2这五种转录因子就能够 将成纤维细胞转化成能表达GFP蛋白的神经元细胞，他们将这种神经元细胞称为诱导性神经元 （induced neuronal, iN ）细胞，而其中一定需要的只有Ascl1。Brn2 以及Myt 1l或者Zic 1只能提 高转化的效率，促进细胞成熟并形成更为复杂的神经细胞