第二次理论课特殊毒性试验.pptVIP

药物毒理学 药物特殊毒性研究 研究对遗传物质是否有损伤，是否会引起肿瘤、衰老及畸胎等 定性差异 反应停对家兔和７种灵长类动物致畸，但至少对10种品系大鼠、15种品系小鼠、2种家狗、３种田鼠和８种灵长类动物不致畸 可的松对兔子和小鼠强力致畸，但对大鼠不致畸 硫唑嘌呤对大鼠不致畸，但对兔子强致畸 氨磺丁脲引起大鼠、小鼠眼畸形，但对兔子却引起脸和内脏畸形 定量差异 致畸剂量在人与动物、动物与动物间差异明显 表 人类与动物致畸剂量比较 药物 最低致畸剂量（/kg/d) 人与动物比值 人 动 物 　　　反应停 0.5-1.0mg 兔 2.5mg 　 5-2.5 氨基喋呤 50μg 大鼠 100μg 2 氨甲喋呤 42μg 大鼠 200μg 4.8 乙烯雌酚 20-80μg 恒河猴 200μg 10-2.5 苯妥英钠 2mg 小鼠 50mg 25 内容： 遗传毒性 致癌作用 生殖和发育毒性 药物依赖性 遗传毒性研究（Genotoxicity Study） 是药物非临床安全性评价的重要内容，它与其他毒理学研究尤其是致癌性研究、生殖毒性研究有着密切的联系，是药物进入临床试验及上市的重要环节。 拟用于人体的药物，应根据受试物拟用适应症和作用特点等因素考虑进行遗传毒性试验。 内容： 遗传毒性 致癌作用 生殖和发育毒性 药物依赖性 致癌试验的目的 是考察药物在动物体内的潜在致癌作用，从而评价和预测其可能对人 造成的危害。 历史背景  在日本，根据1990年“药物毒性研究指导原则手册”，如果临床预期连续用药6个月或更长时间，则需要进行致癌试验。尽管连续用药少于6个月，如果存在潜在致癌性因素，也可能需要进行致癌试验。 在美国，大多数药物在广泛应用于人体之前，已进行了动物致癌试验。根据美国药品食品监督管理局（FDA）要求，一般药物使用3个月或更长时间，需要进行致癌试验。 在欧洲，“欧共体药品管理条例”规定了需要进行致癌试验的情况，包括长期应用的药物，即至少6个月的连续用药，或频繁的间歇性用药以致总的暴露量与前者相似的药物。 自2005以来，我国《药品注册管理办法》附件中规定预期临床连续用药6个月以上或需经常间歇使用的药物应进行致癌试验，并指出了进行致癌试验的多个考虑因素。2007年1月国家食品药品监督管理局药品审评中心发布的《治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则》中阐述了相关产品致癌试验的要求。  2009年10月药品审评中心组织毒理专家、企业和研究单位代表召开了制定“药物致癌试验必要性技术指导原则”专题讨论会，会上基本认同了ICHS1A中内容的适用性，并结合国内情况进行了一些调整。 短期致癌试验 长期致癌试验 动物：幼年小、大鼠，♀♂各半。每组１００只 剂量：≥３个，低剂量１-３ACD，其余剂量可根据药理毒理作用等因素综合考虑 对照：空白、溶媒或赋形剂对照。 实验期限：大鼠２年，小鼠1. 5年。 给药途径：同临床拟用途径 观察与检查：观察记录一般情况，肉眼观察到肿瘤病变时，取各器官系统做病检 评定：根据各组肿瘤发生率、潜伏期和多发性等做出全面的科学评价 内容： 遗传毒性 致癌作用 生殖和发育毒性 药物依赖性 可将一个完整生命周期过程分成以下几个阶段： A. 从交配前到受孕（成年雄性和雌性生殖功能、配子的发育和成熟、交配行为、受精）。 B. 从受孕到着床（成年雌性生殖功能、着床前发育、着床）。 C. 从着床到硬腭闭合（成年雌性生殖功能、胚胎发育、主要器官形成）。 D. 从硬腭闭合到妊娠终止（成年雌性生殖功能、胎仔发育和生长、器官发育和生长）。 E. 从出生到离乳（成年雌性生殖功能、幼仔对宫外生活的适应性、离乳前发育和生长）。 F. 从离乳到性成熟（离乳后发育和生长、独立生活的适应能力、达到性成熟的情况）。 所有动物种属都有其不足之处，例如： 大鼠：对性激素敏感；不适合用于多巴胺受体激动剂的研究，因其早期妊娠的发生和