第7章药物基因组学-3.ppt

March 9,2005 School of Laboratory Medicine Wenzhou Medical College 第七章 药物基因组学 第一节 概述 概念 药物基因组学（pharmacogenomics）是研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间关系的一门科学。以提高药物的疗效及安全性为目标。 伴随HGP而产生的融合分子生物学与其他学科的新学科。 主要研究个体遗传变异对药物应答的影响，包括药物吸收、转运、代谢、清除、效应等个体差异的基因特性，即决定药物行为和敏感性的全部基因的新学科。 阐明药物代谢、药物转运、和药物靶分子的基因多态性与药物效应及不良反应之间的关系，并在此 基础上研制新的药物或新的用药方法。 药物作用的结果 2 不良反应（ADR） 1) 副作用(Side reaction): 药物在治疗剂量出现与治疗目的无关的作用，对于病人可能带来不舒适或痛苦，一般较轻微，多半是可以恢复的功能性变化。 2) 毒性反应(Toxic reaction): 用量过大或用药时间过久引起的。 3) 后遗效应( After effect): 是指停药后，血浆中药物浓度虽已降至阈浓度以下，但仍残存的生物效应。 药物不良反应（adverse drug reaction, ADR） 广义的定义：因用药引起的任何不良情况。其中包括超剂量给药、意外给药、蓄意给药、药物滥用、药物的相互作用所引起的各种不良后果。 WHO定义：在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量的药物时出现的任何有害的和与作用目的无关的反应。 药物不良反应现状：WHO统计，发展中国家住院病人的药物不良反应发生率约为10%-20%，住院病人因药物不良反应死亡者占0.24％-2.9％；因药物不良反应而住院的病人可达0.3-5%。 我国不合理用药者约占患者总数的11%至26%。在我国每年住院的5000多万人次中，与药物不良反应有关的可达250多万人次，每年死于药物不良反应的近20万人。 药物效应个体差异 不同个体对同一药物同一剂量的反应存在量与质的差异。 非遗传因素 药物方面的原因 机体方面的原因 遗传因素：个体遗传背景差异 与药代动力学和药效动力学相关基因的组成、结构及功能状态不同。 （三）遗传药理学与药物基因组学 1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。 1959年Vogel首先应用“遗传药理学”一词。 1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。 1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。 近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。 遗传药理学(Pharmacogenetics) 又称药物遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。 早在20世纪50年代，人们就发现不同的遗传背景会导致药物反应的差异，而这些差异是由基因多态性造成的。 基因组中每500-1000bp就有1个呈现变异，但是直到20世纪80年代这些差异才引入药物遗传学。 人们发现了许多具有基因多态性的酶，在此基础上建立了药物基因组学。 1997年6月28日,金赛特（巴黎）科搏特 实验室宣布成立世界上第一个专门从事药物基因组学研究的基因与制药公司，随后已有几十家公司已涉及此领域。 二、单核苷酸多态性与国际人类基因组单体型图计划 两个不同个体基因组的DNA序列中99.9%是一致的，另外0.1%包含了个体遗传差异信息。 基因多态性既来源于基因组中重复序列拷贝数的不同，也来源于单拷贝序列的变异，以及双等位基因的转换或替换。按引起关注和研究的先后，通常分为3大类：限制性片段长度多态性（RFLP）、短串联重复序列（STR）、单核苷酸多态性（SNP）。 单核苷酸多态性与国际人类基因组单体型图计划 （一）单核苷酸多态性（ single nucleotide polymorphism ） 2.单核苷酸多态性的特征 主要点突变，是最常见的遗传变异，发生率大于1%。 数量多，分布广泛。在人类基因组中可达到300万个，平均每1000个碱基对就有一个。 具有遗传稳定性。 具有二态性，易于自动化、规模化分析。 可以建立单体型区域。 部分SNP可能影响蛋白质产物的结构或基因表达水平。 SNP在基因组中的位置和分类 SNP （single nucleotide polymorphism ） 理论上某一特定核苷酸位点的变异有4种形式，包括一种转换（transition）和三种颠换（trans