药物化学第十三章-2014.ppt

软药设计 “硬药” 　–在历史上曾有人试图设计一类在体内不受任何酶攻击的有效药物，在体内不被代谢，直接从胆汁或者肾排泄的药物，以避免有害代谢物的产生。 –实际上硬药并未取得应有的效果。 “软药” 近年来提出的，用以设计安全而温和的药物。 　　–容易代谢失活的药物； 　　–使药物在完成治疗作用后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外。 软药设计的方法可减少药物蓄积的副作用。 目的： 设法降低药物的毒性，这与提高药物的药理活性一样 重要。 根据对氯筒箭毒碱（tubocurarine chloride）类肌肉松弛药的构效关系研究，这类非去极化型肌松药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~14个原子。作为麻醉辅助使用的肌肉松弛药，希望在手术开刀后即能尽快代谢，避免蓄积中毒。在此基础上设计了阿曲库铵（atracurium）。阿曲库铵的双季铵结构间由13个原子的链连接。链上具有双酯结构，而且在季氮原子的b位含有强吸电子的酯基。 阿曲库铵（atracurium）在生理pH和体温下，由于季氮原子的b位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其他代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了肌肉松弛药的蓄积中毒副作用 定量构效关系 quantitative structure-activity relationsh