第十一章抗生素资料教程.ppt

抗生素概述;2 抗生素的结构分类;①干扰细菌细胞壁合成;②损伤细菌细胞膜 ;第二节 β－内酰胺类抗生素 (β-Lactam Antibiotics);青霉素类(Penicillins);碳青霉烯(Carbapenem);头孢菌素类(Cephalosporins);头孢烯(Cefm);1. 2 β-内酰胺类抗生素的化学结构特点;④．β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素样N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠，;⑤ 立体结构: 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2手性碳，4个旋光异构体，绝对构型是6R，7R。β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关。而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。;1.3 β-内酰胺类抗生素的作用机理; 黏肽D－丙酰胺－D－丙氨酸末端结构象构和与β-内酰胺类抗生素相似，使D－丙酰胺－D－丙氨酸转肽酶识别错误。干扰细胞壁合成。; 人体细胞没有细胞壁， β-内酰胺类抗生素对人体安全。;1.4 β-内酰胺抗生素的耐药性及耐药机制;1.5 β-内酰胺抗生素的过敏反应;如：Benzylpenicillin的过敏原;2 青霉素及半合成青霉素类（penicillins）; 青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中?-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。;代表药物：青霉素 Benzylpenicillin;②青霉素的化学性质及特点 ;青霉素G（penicillins）;碱性条件下 ;2.2 半合成青霉素;①耐酸青霉素;替莫西林; Oxacillin是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代Meticillin的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的Penicillin的发现，认为是耐酶青霉素的一大进展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。;③广谱青霉素;;;;代表药物：阿莫西林（Amoxicillin）;化学性质： 聚合反应;;2.3 青霉素的构效关系;③ 6位的侧链主要决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的α位上引入极性-NH2 、 -COOH和-SO3H的亲水性基团，可扩大抗菌谱。基团的亲水性越强有利于对革兰氏阴性菌抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲合力。 ④ 在分子中适当的部位增加立体障碍的基团，如在侧链引入立体因素较大基团和在6位引入甲氧基或甲酰氨基。因其立体效应降低对钝化酶的结构适应性，保护β-内酰胺环不被β-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素； ;2.4 半合成青霉素的方法;;;3 头孢菌素类(Cephalosporins);Cephalosporin C的结构特点：;;Cephalosporins失活： Cephalosporin C-3位的乙酰氧基进入体内后，易被体内的酶水解，而代谢失活。;3.2 半合成头孢菌素;半合成头孢菌素的分类和其结构特征;3.2.1 半合成Cephalosporins衍生物分类（P400）;;第二代： 化学结构与第一代相近。 对革兰氏阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰氏阴性菌的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。 ;第三代头孢菌素： 化学结构特征：在其侧链的以2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与?-内酰胺环接近，因此具有对多数?-内酰胺酶高度稳定性，而反式体的侧链部分与?-内酰胺环距离较远，对?-内酰胺酶多不稳定性。;;;第四代： 化学结构特征：①在7位连有优异第三代头孢菌素共有的2-氨基噻唑-α-甲氧亚胺基乙酰基侧链；②3位存在的季胺基团。;药效作用： 第四代头孢抗菌药物中3－位季胺基团与分子中2－位羧基形成内盐。具有较低?-内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细菌周质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲合力强。因此其抗菌活性更强，尤其是对金黄色葡萄球菌等革兰阳性球菌，并且对?-内酰胺酶尤其是超广谱质粒酶和染色体酶稳定，穿透力高。;;①. 2位羧基是抗菌活性基团，不能改变。 为改善药物代谢动力学性质，利用前药原理可制成酯，改善了口服吸收，提高生物利用度。在体内迅速