蛋白多肽类药物第5章 .ppt

第五章 多肽、蛋白质类药物 自1953年人工合成了第一个有生物活性的多肽 催产素以后，20世纪50年代都集中于脑垂体所分泌的各种多肽激素的研究。 60年代，研究的重点转移到控制脑垂体激素分泌的各种多肽激素的研究。 70年代，神经肽的研究进入高潮。生物胚层的发育渊源关系表明，很多脑活性肽也存在于肠胃组织中，从而推动了肠胃激素研究的进展。 1 多肽及蛋白质类药物的性质与作用 多肽、蛋白质类药物分类 按来源分 生化药物 来源于动植物有机体 基因工程药物 来源于基因工程菌表达生产的药物 习惯分法 多肽生化药物、细胞生长因子、抗体药物、抗菌肽、酶类药物 多肽类激素、多肽抗生素：消化道多肽、下丘脑多肽、脑多肽、激肽等；动、植物蛋白。酶类与辅酶类药物：蛋白水解酶类、凝血酶及抗栓酶，辅酶Q10等。 激素类及神经递质类药物：人生长激素释放抑制因子，人胰岛素，人生长激素细胞因子类药物：人干扰素，人白细胞介素，集落刺激因子，促红细胞生成素酶类及凝血因子类药物：单克隆抗体、疫苗、基因治疗药物、白介素、生长因子、内啡肽、反义药物、人生长激素、促红细胞生成素、肿瘤坏死因子等。 一 多肽类生化药物 多肽类药物（多肽类激素）是机体的特定腺体合成并释放的一种物质，通过与远程敏感细胞内或细胞表面的受体相互作用而使靶细胞发生变化。 主要包括垂体多肽激素、下丘脑多肽激素、甲状腺多肽激素、胰岛多肽激素、肠胃道多肽激素和 胸腺多肽激素等。 多肽类生化药物功能特性 调节各种各样的生理活动和生化反应； 生物活性高； 分子小，结构易于改造； 许多活性多肽都是由无活性的蛋白质前体经酶加工剪切转化而来。 二 细胞生长因子 构成调节分子中细胞因子组群的主要蛋白 大多数细胞因子作用于或产生于构成免疫与炎症系统的白细胞。 白细胞包括所有的有核血细胞，是免疫细胞的基本构成。通过灭活或者破坏异源物质而发挥保护机体的功能。某些白细胞也具有识别和破坏自身变异细胞的能力。 作用特点 绝大多数细胞因子是低分子量（15～30kDa）的蛋白或糖蛋白。 高效能作用。 细胞因子可以自分泌、旁分泌、或内分泌的方式发挥作用。 一种细胞可产生多种细胞因子，不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。 多重调节作用（多效性/重叠性）。 主要与调节机体的免疫应答、造血功能和炎症反应有关，还具有其他调节功能。 与激素、神经肽、神经递质共同组成细胞间信号分子系统。 白介素（IL）最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的细胞因子，后来发现白细胞介素可由其他细胞产生，也可作用于其他细胞。 主要调节正常细胞和恶性细胞的生长，免疫应答涉及的所有方面，炎症的调节。 白介素以重组DNA的方法制备。 干扰素具有广谱的生物效应： 诱导细胞对病毒攻击的抗性； 调节多种免疫功能； 调节许多细胞类型的生长和分化； 在某些动物种属中支持早期妊娠。 干扰素以基因工程的方法制备。 肿瘤坏死因子（TNF）是一种能使肿瘤发生出血坏死的物质。肿瘤坏死因子分为TNF-α和TNF-β两种，前者主要由活化的单核-巨噬细胞产生，又称恶液毒素。TNF-β主要由活化的T细胞产生，又称淋巴毒素。 TNF-α的生物学效应： 激活非特异性和特异的免疫的某些元件，尤其是在对革兰阴性菌的应答中； 炎症诱导和调节； 对一系列肿瘤细胞选择性的细胞毒活性； 介导各种病理情况，包括败血症休克，恶液质和厌食。 TNF：治疗方面 利用TNF作为一般抗肿瘤药的兴趣已消失。 许多肿瘤对于TNF介导的破坏作用不易感； 肿瘤细胞坏死并不是TNF的主要生物活性； 治疗相关剂量下全身给药经常伴随严重副作用。 生长因子（GF）是具有刺激细胞生长作用的细胞因子。多种未以生长因子命名的细胞因子也具有刺激细胞生长的作用，从这个意义上讲，它们也是生长因子，如IL-2是T细胞的生长因子，TNF是成纤维细胞的生长因子。有些生长因子在一定条件下也可表现对免疫应答的抑制活性，如TGF-β可抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的成熟及巨噬细胞的激活。 三 抗体药物 抗体是机体在抗原性物质的刺激下所产生的一种免疫球蛋白，能与细菌、病毒或毒素等异源性物质结合而发挥预防、治疗疾病作用。 第一代抗体药物 动物多价抗血清 第二代抗体药物 利用杂交瘤技术制备的