北医李睿医考：儿童静脉血栓栓塞症的抗凝治疗.docxVIP

官网： 静脉血栓栓塞症（VTE）的儿童发病人数日渐增多，尽管美国食品药品管理局（FDA）仍未对该适应症予以批准，但抗凝治疗已达成广泛共识。目前儿科抗凝疗法的用药指导很大程度上依赖于成年患者的大型随机对照试验（RCTs）、儿童患者的较小剂量探索研究以及专家意见。 近期 FDA 批准了口服抗凝药（DOACs）的上市，包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的口服维生素 K 拮抗剂和皮下注射低分子肝素（LMWHs）相比，DOACs 具有诸多潜在优势。但是，这类药物在儿科血栓栓塞性疾病中的「标示外应用」造成的问题亟需解决。 文中对 LMWHs 主流疗法的应用背景进行了综述，并整理了 DOACs 临床试验的进展和未来可能遇到的问题和挑战，同时对目前针对抗凝药物疗程的大规模多中心随机对照试验的先导性 / 可行性阶段获得的经验教训进行了讨论。这些挑战和教训可以帮助我们通过更多的临床试验来改进儿科 VTE 的抗凝治疗。 LMWHs 是目前儿童 VTE 的主要治疗手段 以伊诺肝素为代表的 LMWHs 已经成为目前儿科静脉血栓栓塞症的最主要治疗药物，尤其是对于药物疗程较短的触发性 VTE。与其他抗凝药物如维生素 K 拮抗剂（VKAs）相比，使用 LMWHs 极少需要实验室监测以及静脉穿刺，不存在药物食物的相互作用，疗效和安全性均尚可。 至于安全性问题，LMWHs 导致的肝素诱导性血小板减少症也明显少于普通肝素。因此，低分子肝素已成为儿科静脉血栓栓塞症和动脉血栓形成治疗的常规用药，并越来越多的应用于儿科相关疾病的血栓预防，如心脏外科修补术后、心室辅助装置安放术后、诊断性和治疗性心导管插入术等，可作为普通肝素的替换药物。 针对伊诺肝素的剂量探索和药效动力学（PD）试验为儿科抗凝治疗提供了重要信息，例如依据 PD 终点（通常监测抗 Xa 因子活性）按年龄给药。当靶向抗 Xa 因子的活性浮动时，年龄小的患者需要在按体重给药的基础上增加伊诺肝素的剂量，其增量通常远高于年龄较大的儿童。 目前，根据多项 PD 终点驱动的剂量探索研究结果和基于共识、证据的用药指南，依诺肝素的推荐剂量为：婴儿 1.5 mg/kg，儿童 1.0 mg/kg，bid。一些专家进一步建议，足月儿和早产儿的给药剂量应分别为 1.7 mg/kg 和 2.0 mg/kg。但必须注意的是，这些研究均无法提供证据表明抗 Xa 因子的活性与临床疗效和安全性之间存在强关联（如，复发性 VTE，严重出血）。 但是，与成年病人严格按照体重给药的方式不同，儿科患者使用 LMWHs 时通常需要进行药效监测。这一差异很大程度上是因为达到某一特定抗 Xa 活性所需注射的伊诺肝素剂量存在很大的个体差异。在儿科患者中，剂量差异可高达两到三倍，婴幼儿尤甚。在某些特定的儿科患者群体中，这一药效反应的差异更明显，因此一些临床医师和研究人员建议对这些群体进行更频繁的实验室监测。 当 LMWH 的治疗周期达到 1-2 周后，一些治疗中心将一天两次的常规剂量改为 1.5 mg/kg，qd。相关研究数据也表明，在疗效和安全性方面，这两种服药方式并无明显差异。此外，考虑到磺达肝癸钠也具有与 LMWHs 相似的药效，这一可皮下注射的合成戊糖也成为美国某些儿科中心 VTE 治疗常规用药。 DOAC 在儿科 VTE 治疗中的问题和挑战 近期 FDA 批准上市了一批成人类直接口服抗凝药（DOACs）（见表 1），包括达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班。与传统的 VKAs 和 LMWHs 相比，DOACs 具有诸多潜在优势：DOACs 类药物的药代学/药效学（PK/PD）参数比 VKAs 更为稳定，极少需要进行实验室监测；且避免了像 LMWHs 一样进行胃肠外给药。 表 1：FDA 对传统抗凝药和 DOACs 的批准应用以及目前儿科 VTE 治疗的临床试验经验/证据总结注：DVT：深静脉血栓形成；PE：肺栓塞 虽然 DOACs 具有诸多优势，但依然存在一些具体问题，如以下临床场景： 患者男，16 岁，既往体健，无明显诱因出现急性下肢深静脉血栓形成。在医院接受伊诺肝素抗凝治疗，预计治疗周期 6-12 个月。患者即将去寄宿学校学习 3 个月，父母担心其对伊诺肝素注射、华法林药物和实验室监测的依从性不佳。他们在通过某些渠道了解到新型口服抗凝药的信息，想让医生为患者开具此类药物处方，医生应如何处理？ 尽管未经 FDA 批准认证并没有妨碍该药物的「标签外应用」，但药品说明书和文献研究中均极少提及安全性和疗效信