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补体激活调节因子作为补体抑制剂的研究进展 国外医学免疫学分册21~00年第∞卷第5期 文章编号:1001—103XI2mO)05一O260—03 10 , 4补体激活调节因lf作为补体抑制剂的研究进展补体激活调节因lf作为补体抑制剂的研究进展 ÷’ (第三军医大学免疫学教研室,重庆400o38) 摘要:补体激活调节因子(RCA)家族的补体调节蛋白可阻断人类疾病时补体的不适当激活它们均作 用于补体前端反应.通过其短同源重复(SCR)与C3b或C4b结合,或促进C3和C5转化酶的衰变,或辅助I 因子裂解C3b和C4b,从而迭到抑制补体激活的目的.本文对近年来RCA家族中部分成员作为补体抑制剂 的研完进展作一综述. 关键词:赴堡激活调节因子,补体抑制剂,补体第一型受体,衰变加速因子,膜辅蛋白 中圈分类号:fi392.J1文献标识码:A 补体系统是机体重要的防御体系,但若被不适 当地澈活也可引发免疫病理反应,对机体组织造成 损伤.过去2o年,由于对补体系统固有成分其调控 蛋白的结构和功能的逐步了解,使得以因工程为 基础的补体调节因子及其它成分的药物JF发成为可 能. 补体激活调节因子(雌日t∞ofoonqolernentacti vatima,RcA)家族,包括补体第一型受体(complement rec[~ortypeICR1),补体第二型受体(complement receptortypeII,CR2),衰变加速因子(Decay.acceler- ad职factor.DAF,∞55),膜辅蛋白(Membrancofactor pm*:ein,MCP,cD46),C4结合蛋白(C4bdi诹protein, C4bp)及H因子6个成员.它们均可作用于补体前 端反应,抑制经典及替代途径c3或/和(转化酶的 形成或加速其衰变.由于I(CA家族成具有上述 作用特点,能减少补体激活造成的损伤.因而许多 学者均将其作为补体抑制剂进行研究希望最终能 运用于临床.现已知所有的RcA成员均可通过其 短同源重复序列(shortcoyls~lqfiEisrepem,SCR)与C3b 或C4b结合而发挥其抑制作用.每个SCR由6o～ 7{】个氨基酸组成,且高度同源,常在分f-中重复出 现.内含4个保守的半胱氨酸,其中1和3,2和4形 成二硫键,使SCR维持一个环形结构日前在RcA 家族分子作为补体抑制剂的研究领域中,以CR1, DAF,CD46研究得相对鞍多,下而将分别进行介绍. 1补体第一型受体(CR1) l1可溶性CR1(8CR1) CRI胞外区重组产物一可溶性补体第一型受体 (sCR1)已运用于I期临床实验.CR1整个胞外区由 30个SCR组成.每7个SCRz为一组,构成四个长 同源重复序列(iMRs),仅SCA~29与30不是I/tR的 组成部分.CR1有25个Asn-X-Ser(1k)序列基序, 可形成N.连接的糖基化位点.CRI结合配基的活 性位点最初由Kliekstein等鉴定,他们证明LtIR—A中 有一个C4b结合位点,LHR.B和LItRC有C3b的结 合位点.这些观察随后经点突变研究进一步证实: C3b的结合残基在SCRs8—11和l5—18,C4b的在 SCR14C”.CR1同时具有外源性及内源性活性,即 既可灭活组装于非自身细胞膜上的C3/C5转化酶, 也可灭活自身细胞膜上形成的C3/C5转化酶.在 RCA家族的成员中,CR1是唯一的既对经典途径及 替代途径C3/C5转化酶拥有衰变加速活性,又有辅 助I因子裂解C3b和C4b作用的补体调节蛋白. Weismml等于1990年首次研制出缺乏跨膜区和 胞内区的可溶性重组CR1(sCR1),并证明其保留了 天然CR1已知的所有功能’2j.在大鼠的缺血再灌 注损伤模型中,应用sCR1后7天观察到心肌梗死的 面积减少44%;坏死区内中性粒细胞的聚集减至最 少,这可能是由于过敏毒素C5a生成减少所致.随 收粕日期:1999—0和减轻异种移植超急性排 斥反应[3,4j. 药物动力学研究表明,sCR1制品在大鼠体内的 半衰期(t{p)约为1.7小时,人为8小时.较长的 循环半衰期可允许团块剂型给药,并且低剂量的药 物即能取得相当的治疗效果,因而可减少每一治疗 剂量的成本.一种延长循环半衰期的方法是运用结 合白蛋白末端的”BA”或”BABA”作为sCR1的融合 部分,在大鼠sCR1.BA融合蛋白的半衰期比sCR1显 着延长(2979/103分)J.Kaui及其同事选择k 分子作为sCR1SCR8.11(c3b的结合部位)的融合蛋 白J.其潜在应用价值是CR1的活性单位与全长 k融合可以产生较sCR1半衰期更长的嵌合体,这是 延长aCR1半衰期的另一方法.k作为融合部分的 另一个优势是具有针对特异组织