花椒毒素的合成工艺改进.docxVIP

花椒毒素的合成工艺改进王来友 ,杨得 花椒毒素的合成工艺改进 王来友 ,杨得坡 ,黄世亮 (中山大学药学院 ,广东 广州 510275) 摘 要 :目的 合成花椒毒素 。方法 连苯三酚为原料 ,经甲酯化 、傅2克反应 、氯甲基化得到 22氯22′2 羟基23′,4′2二甲氧基25′2氯甲基苯乙酮 。再经环合 、硼氢化钠还原得 6 ,72二甲氧基252羟甲基苯并 呋喃 ,然后用选择性氧化剂 PCC 将其结构上的伯醇羟基氧化为醛 ,三氯化铝脱甲基得 62羟基272甲 氧基252甲酰基苯并呋喃 。最后经过 Knoevenagel 反应 ,脱羧 ,得到花椒毒素 ,并用1 H2NM R 、MS 以 及 IR 验证产物结构 。结果 结构确证为花椒毒素 ,总收率约 910 % ,纯度 99 %以上 。结论 该工艺 路线合成花椒毒素是有效的 、可行的 ,且成本较低 。 关键词 :药物化学 ;制备 ;化学合成 ;花椒毒素 中图分类号 : R91415 文献标识码 :A 花椒毒素 ( xant hoto xin) 是一个具有多种药理 作用的呋喃香豆素类天然化合物 ,又名 82甲氧基 补骨脂素 ,最早从大阿美 ( A m m i m aj us L 1) 果实 中分离获得 ,现发现主要存在于伞形科和芸香科 等植物中 。花椒毒素具有很强的光敏性 ,国外临 床上主要用于 PU VA 疗法治疗白癜风 、牛皮癣等 皮肤顽疾1 ,2 。近些年来发现花椒毒素对血液中 多种 DNA 病毒和 RNA 病毒等有很好的灭活作 产物4 ,为了获得 6 ,72二甲氧基252甲酰基苯并呋 喃(6) ,该文的作者选用了三氧化铬2浓硫酸 ,高锰 酸钾等多种氧化剂 , 但效果均不甚理想 , 收率较 低 。本路线是以廉价的连苯三酚为原料 ,经甲酯 化得到 1 ,2 ,32三甲氧基苯 ( 1) 10 ,再经傅2克反应 引入氯乙酰基 ,之后经氯甲基化得到中间体 3 , 再 经环合 、硼氢化钠还原得 5 ,然后分别用选择性氧 化剂 PCC (p yridinum chlo rochro mate) 将 5 上的伯 醇羟基氧化为醛 , 三氯化铝脱甲基得 7 。最后经 过 Knoevenagel 反应 ,并脱羧 ,得到花椒毒素 ( 9) , 合成路线见图 1 。与其他路线相比 , 本路线具有 原料易得 ,反应条件容易控制 ,收率高的特点 ,改 进后的路线总收率达 9 % 。其中由 5 制备 6 的反 应不易停留在醛一步 ,很易继续氧化为酸 ,使收率 降低 ,后处理困难 。本文采用的氧化剂 PCC 较文 献9 所用的氧化剂三氧化铬2浓硫酸 、高锰酸钾 等具有更高的选择性 , 收率提高了 20 %以上 , 不 需要进一步纯化可直接进行下一步反应 。 用3 ,另外 ,还可以诱导肿瘤细胞凋亡4 。 合成路线设计 国外对其合成工作研究较早 ,1936 年就完成 1 了其全合成工作 ,1956 年 Carl5 对其合成路线进 行了改进 。Seshadri6 、So uza7 和 Mansumi8 等 也采用新的路线合成出了花椒毒素 。但总收率均 不超过 5 % 。本文参考文献9 的方法 ,设计了另 一条实用的合成路线 。文献中是以 22氯22′2羟基2 3′,4′2二甲氧基苯乙酮为原料 ,经过 7 步反应而获 收稿日期 :2003 - 09 - 05 作者简介 :王来友 (1977 - ) , 男 ( 汉族) , 湖北黄冈人 , 博士研究生 , 主要从事天然活性化合物的药学研究 ; 杨得坡 (1962 - ) ,男 (汉族) , 博士 ( 法国) , 教授 , 主要从事药用植物化学与生药学研究及新药开发工作 , Tel : (020), E2mail :ls39 @zsu1edu1cn 。 第 3 期王来友等 :花椒毒素的合成工艺改进155Fig11The synth 第 3 期 王来友等 :花椒毒素的合成工艺改进 155 Fig11 The synthetic route of xanthotoxin 实验部分 熔点用毛细管熔点仪测定 ( 上海精密科学仪 器 有 限 公 司 ) 。1 H2N M R 用 VarianU N I T Y INO2 VA500NB 超导傅立叶核磁共振谱仪测定 , TM S 为内标 。IR 用布鲁克 EQ U INO X 55 傅立叶变换 红外光谱仪测定 , KBr 压片 。M S 使用 V G ZAB2 HS 质谱仪测定 。含量用 Waters 600 HPL C 仪测 定 。柱色谱用硅胶 H (薄层色谱用 ,青岛海洋化工 厂) 装柱 。其他试剂为国产市售 A R 级 。 2