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2.变更控制的流程 变更控制流程图： 提交变更申请 评估变更申请 实施变更 变更关闭 * 1.提交变更申请 所提交的变更申请至少包括以下内容： 1）详细描述变更的目前状况； 2）变更理由； 3）变更后的状况； 4）风险评估（变更涉及的生产工艺、设备、产品等变更范围）； * 2.评估变更申请 1）所有变更申请都应被变更评估小组评估。评估小组中应至少由一名质量部人员和变更涉及部门代表及变更体系负责人组成。如所提变更会对工艺验证状态、厂房设施造成影响，评估小组应至少由质量部、质量管理负责人、生产管理负责人、生产技术部等组成。 2）质量管理负责人需评估变更对验证的影响以及是否需要相关的验证支持； 3）评估小组应确定变更的影响，例如：是否产生法规、安全方面的影响等。 4）评估小组决定是否批准、拒绝所提变更，也可通知变更申请人对变更进行修改或继续进一步的评估。 * 2.评估变更申请 5）如评估小组认为所提变更可以实施，则评估小组应首先： 确定次变更的潜在影响； 评估现有的支持性数据； 确定需要进一步提供的数据； 确定变更完成后的接受标准。 6）评估小组应决定所提变更是否需要报法规部门批准；根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或备案，在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监管部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型； * 2.评估变更申请 通常需要评估对以下内容有无影响： 1）程序； 2）文件； 3）体系； 4）供应商；5）验证；6）培训； 7）注册/法规； 通过评估制定相应的行动方案，每一个行动方案应该包括： 1）行动内容的详细描述； 2）行动负责人； 3）行动完成时间。 * 评估变更申请部分 —审计重点 1.变更是否已被所有相关的部门审核？ 2.支持该变更的所有行动/要求是否考虑完全？ 3.变更是否影响原来系统的验证状态？是否需要再验证？ 4.变更是否影响法规等注册信息？是否需要报药品监管部门批准？ 5.支持变更的所有行动是否都有责任人和完成日期？ * 评估变更申请部分 —审计重点 6.制剂企业：原辅料检验标准的改变是否评估了其对供应商的影响?或者供应商是否接受该改变？ 7. 原辅料企业：原辅料工艺的改变或着其影响工艺的任何改变是否已通知制剂企业？或者制剂企业同意该改变？ 8. 该变更是否需要额外的测试或取样？ 9. 变更评估人是否有足够的资质或经验进行评估？ * 3.实施变更 1）变更实施人应确保依据既定的行动计划实施变更； 2）任何用以支持变更实施的草案、文件都应得到质量管理负责人的批准； 3）变更实施人应及时完成变更实施追踪表，此表必须被相关负责人确认； 4）相关负责人在审核变更实施追踪表时，应确认各步行动完成结果是否符合既定的接受标准； 5）所有支持修改接收标准或要求增加新的支持性数据的原因都应详细记录。 * 3.实施变更 6）如果行动完成结果不能符合接收标准，则应进行调查，并应根据调查结果调整采取行动，例如： 终止变更； 修改接收标准； 要求新的数据支持。 7）如果各步行动都可以满足接收标准，则整个变更实施最终应被质量管理负责人和变更相关部门负责人批准。 8）任何变更涉及的产品批次（如：验证批次的物料和产品），必须被隔离存放直至变更关闭后才能被放行到市场。 * 实施变更部分 —审计重点 1.变更未经质量管理负责人批准是否已经开始？ 2.支持变更的各个行动的实施人是否在预定的时间内完成？ 3. 变更执行过程中相关的变更批次是否有有效的隔离措施，以防止误放行？ 4.如果变更在原批准日期前未能完成需要延期时，该变更的延期是否得到所有原评估人和批准人的同意？ 5. 如果在实施变更过程中，某些预定的行动/需求需要更改时，其改变行动的计划是否得到所有原评估人和批准人的同意？ * 4.变更关闭/变更可以用于正常生产 1）由于变更派生出或修订的文件，只有在变更关闭后，才能被正式使用。 如：某一生产工艺，需要在备料过程中增加一步粉碎过筛，以使物料颗粒均一。经过变更评估小组