中国药科大学 药物化学尤启东版本.ppt

喷他佐辛 mu 受体弱拮抗剂 (1/30 naloxone) kappa 受体激动剂 (1/6 Morphine) 镇痛效力为吗啡的1/3 副作用小 第一个用于临床的非麻醉镇痛药  * ppt课件 喷他佐辛 烦躁不安,血压升高和心跳加快 与吡苄明合用产生欣快感但减弱烦躁不安 * ppt课件 喷他佐辛的代谢 T1/2= 3~4 hr 口服剂量：注射剂量= 2：1 结和反应,IA -OH,-COOH,IA * ppt课件  3), 4-苯基哌啶类盐酸哌替啶,Pethidine IV III II 度冷丁 * ppt课件 盐酸哌替啶Hydrochloride Pethidine 1-甲基-4-苯基-4-哌啶甲酸乙酯盐酸盐 * ppt课件 哌替啶理化性质 白色结晶，mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚； * ppt课件 哌替啶稳定性 常温下稳定但易吸潮 PH=4.5-5.5 PH4,酯键水解; 加Na2CO3,游离碱 , mp.30-31C， * ppt课件 哌替啶代谢 水解结合反应 去甲基和结合反应 由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用 * ppt课件 哌替啶临床用途 典型的 mu受体激动剂: 活性只有吗啡的10%； 产科的无痛分娩 (childbirth,25mg) 麻醉药，麻醉诱导 中枢兴奋 欣快症 * ppt课件 阿朴吗啡 兴奋呕吐中枢， 起到催吐的作用 治疗吞服毒物 而不能施行洗胃术的病人。 * ppt课件 制剂要求 PH3-5 避光 中性玻璃 充氮和焦亚硫酸钠 EDTA-Na * ppt课件 吗啡的代谢 很强的首过效应，硫酸和葡萄糖醛酸6:1， IA 葡萄糖醛酸,A 去甲吗啡， DA * ppt课件 适应症 治疗严重、急性和慢性疼痛最普遍的镇痛药 10mg (im), T1/2=3 h HCI/H2SO4 * ppt课件 副作用 Mu (μ) 受体激动剂,一次5-10mg,一天少于15mg; 呕吐 便秘 产生欣快幻觉 耐受性,依赖性 呼吸抑制 《麻醉药管理条例》 * ppt课件 理想的镇痛药 治疗严重疼痛，但是没有便秘、产生欣快幻觉、耐受性、依赖性和呼吸抑制的副作用； * ppt课件 选择性激动剂 Mu (μ) ： μ1：疼痛 μ2：呼吸抑制、欣快感 Kappa(?) ： 疼痛 Delta(?):疼痛 、呼吸抑制、欣快感 * ppt课件 吗啡的结构改造 Molecular strip tease * ppt课件 二) 吗啡的衍生物-结构的限制关键药效基团必须保留 * ppt课件 受体结合模式 必须是左旋体 * ppt课件 二) 吗啡的衍生物-结构的扩展 3 6 7 8 17 结构的修饰 * ppt课件 3-羟基的修饰 烷基化 活性和成 瘾性均下降 H=CH3 可待因20% H=CH2CH3 狄奥宁 3 * ppt课件 可待因 CH3O 10%, O-脱甲基 CYP2D6 N-脱甲基 弱的mu 受体激动剂 镇痛活性只有吗啡的20% 用于治疗中等程度的疼痛 止咳药 口服 * ppt课件 3-羟基的修饰 欣快感上升，HIV ↑ 1898, Bayer * ppt课件 C环的修饰 双键还原，活性增强 H6=--C=O 氢吗啡酮(8 fold, ? ) 14 ? -OH 羟吗啡酮, (10 fold, ? ) 6 14 C * ppt课件 蒂巴音 * ppt课件 E环的修饰 * ppt课件 3-5 carbons * ppt课件 Receptor binding model * ppt课件 受体结合模式 * ppt课件 17-N取代基 N的取代基的改变 可从激动剂变为拮抗剂 * ppt课件 盐酸纳洛酮Naloxone Hydrochloride HCI Mu受体拮抗剂 * ppt课件 盐酸纳洛酮 理化性质：白色粉末，左旋体[?]D-170--181?; 临床用途：麻醉药过量解毒剂，吗啡类药物中毒的解毒剂。 * ppt课件 结构简化 3 6 7 8 17 * ppt课件 第二节 合成镇痛药Synthetic Analgesics * ppt课件 合成镇痛药的分类 1),吗啡喃类Morphinan 2),苯并吗喃类Benzomorphane 3), 4-苯基哌啶类4-phenylpiperidine 4), 4-苯胺哌啶类anilidopiperdines 5),二苯基庚酮Diphenylheptanone * ppt课件 1),吗啡喃类Morphina