教师培训_CTD格式申报对药品研发和审评的影响石磊.ppt

* 3.2.S.3.2杂质（续） 杂质谱分析的方法 结合起始原料的合成工艺分析其中的杂质 根据工艺路线推测可能的副反应产物 根据副产物的结构推测副产物的后续产物 其他： 副产物与中产品的进一步反应产物？ 不同步骤的副产物之间的相互反应产物？ 前言 3.2.S.3 特性鉴定 * 杂质谱分析的切入点 依据制备工艺，分析潜在的工艺杂质 基于结构特征，分析可能得降解产物 通过强制降解试验，验证降解产物的存在与检出 与原研市售的杂质情况对比研究，明确杂质异同 … * 强制降解 确定潜在的降解产物情况，了解药物的降解途径 用于检测方法的专属性验证 更好的了解药物分子内在的稳定性情况 试验设计： 样品：一批 试验内容：热（高于加速试验温度10℃，如50℃、60℃）、湿（RH75%或更大）、氧化、光照、水解等 样品状态：固体，溶液或混悬液 ——ICH Q1A（R2） * 加替沙星及其十种杂质对照品的色谱图 加替沙星杂质谱分析 色谱条件：以三乙胺磷酸溶液 [三乙胺溶液（1→100），用磷酸调节pH值至4.3±0.05]-乙腈（87：13）为流动相，检测波长为325nm，柱温为30℃，流速为每分钟1ml。 色谱柱:SHISEIDO CAPCELL PAK C18 例： * 加替沙星及10个已知杂质的结构式 * 主要杂质是杂质3和杂质8 生产工艺杂质 * 光照稳定性评价 比较光照前后各杂质含量的变化 按随机取19批样品 UV灯下照射10天 杂质2、杂质4是与光照稳定性密切相关的杂质 大多数喹喏酮类抗生素对光不稳定，什么是光降解杂质？ * 总结： 每一种原料药都应有杂质谱，用以描述常规产品中可能存在的已确认和未确认的杂质情况（有机杂质、无机杂质、残留溶剂、催化剂）。 原料药杂质情况一般与原料药的生产工艺和所用起始原料有关，通过对起始原料和工艺过程的系统分析，全面了解产品中的杂质情况。 在杂质谱分析的基础上，针对性的建立有关物质检查方法，以有效控制产品质量。 前言 3.2.S.3 特性鉴定 * 四、结语 附件2格式→CTD格式：格式服务于内容，以有效落实全面质量控制的理念；但无论采用何种格式，技术要求一致。 生产信息部分强调了生产过程中对影响药品质量的各种因素的有效控制，充分体现了过程控制药品质量的理念。 特性鉴定部分突出了对工艺杂质、降解产物的系统研究和控制，以及对可能影响制剂生产和制剂特性的关键理化性质的研究和控制。 * 谢谢， 请多指教！ 知识回顾Knowledge Review * （3）生产设备 列表给出主要和特殊设备的型号及技术参数 关注：需与生产现场检查所用工艺信息表中的信息一致 （4）批量范围 说明大生产的拟定批量范围 关注：注册批和拟定大生产批之间批量的差距 例如：某药物注册批量为50kg,商业化生产每批次的拟定批量范围为30kg~150kg。 前言 3.2.S.2 生产信息 * 3.2.S.2.3 物料控制 按照工艺流程图中的工序，列表给出生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤 ——明确标准（项目、检测方法和限度） ——提供必要的方法学验证资料 物料控制信息表 前言 3.2.S.2 生产信息 物料名称 质量标准 生产商 使用步骤 A USP31 *** 步骤1 B CP2010版 *** 步骤1 C 企业标准 *** 步骤2 D …… *** 步骤3 * 3.2.S.2.3 物料控制（续） 起始原料（SM）——GMP监管的起点 起始原料的质量直接关系到终产品质量和工艺稳定性。 终产品中杂质种类复杂，杂质含量超标。 后续反应的投料比例不符，副产物增加，收率降低。 反应异常，甚至无法进行，如： - 催化毒物的存在使催化剂中毒 - 水分含量高使格式试剂不能正常反应 - …… 前言 3.2.S.2 生产信息 * 起始原料（续） 建立合理的质控标准，重点关注杂质控制，保证不同批次起始原料的质量一致性 起始原料的质量控制——项目的针对性 - 起始原料中的杂质可能被带入终产品，如芳香化合物的位置异构体，需设置位置异构体杂质控制项目 - 手性起始原料，需设置光学纯度控制项目 - 对于必须在干燥条件下反应，需对水分进行严格控制 - …… 前言 3.2.S.2 生产信息 * 起始原料（续） 起始原料的质控标准——限度的合理性 三批SM的含量实测结果皆是在98%以上，标准限度定位95%，依据不充分。 某SM中含有10%的杂质A，研究结果显示其存在对后续反应无影响