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浙江省医药卫生科研项目申请 TiO2 纳米管载 pH响应型胶束药物控释体系的研究 ( 面上项目 ) 1、立项的背景和意义 牙列缺损及牙列缺失是口腔患者的常见病、多发病，不仅直 接降低患者的咀嚼效率， 同时对患者的颜面部外形、 全口牙齿咬 合的稳定性、 全身营养的均衡都有一定的影响。 随着生活质量水 平的不断提高 , 人们对牙齿修复体的要求已经不仅仅是满足于简 单的咀嚼功能的恢复， 更要求在修复过程中不损伤天然牙， 修复 体更舒适，修复牙齿更逼真等。因此，以钛材为基础的骨内种植 技术应运而生， 成为牙列缺损、 牙列缺失和颌面部缺损最有效的 修复手段之一，种植义齿以其不损伤临牙，美观，咀嚼功能强等 不可替代的优点已经作为牙列缺损及缺失重要的修复方式被广 泛应用于口腔临床治疗。 随着优质钛合金的出现及钛合金表面改性技术的发展， 钛合 金以其优异的综合性能（良好的生物相容性、机械强度、钝化能 力、抗腐蚀性、与骨组织相近的低弹性模量等）成为牙种植体、 颌面赝复体固定桩、 骨内植入式假肢以及各种矫形材料等人体硬 组织替代物和修复物的首选材料。 据统计， 每年我国植入牙种植 体数百万颗，人工关节、脊柱装置、冠脉支架数十万件，骨折内 固定器械数百万套。 然而，由此引起的植入物相关性感染问题也 逐渐凸显出来，成为临床上一个非常棘手的问题 [1] 。牙种植体 由植体、 穿龈部分及上部结构三部分组成， 植体材料基本为商业 浙江省医药卫生科研项目申请 纯钛或 TC4钛合金，钛植体经应力分析对材料形态和结构优化设 计，表面采用不同技术处理以增大比表面积及使其在体内容易形 成类骨磷灰石（ BLA）层，已实现材料与骨的化学性键合，其抗 剪切力达 50Mpa以上，完全可满足负重、 承载修复体的应用要求； 上部结构的修复可根据不同口腔情况的要求， 基本实现形态和功 能并举的目标。但在实际应用中，牙种植体仍有较高失败率，其 基本表现为牙龈附着下移或牙周袋形成， 牙槽骨吸收， 最终种植 体松动、脱落。大量报道对种植体失败的原因进行了分析，除应 力过载或屏蔽致骨吸收外， 种植体周围炎的发生和发展是其最终 失败的重要表现和主要原因。 因此， 寻找有效的方法消除种植体 相关感染具有非常重要的临床意义， 对钛合金种植体进行表面改 性研究十分必要。 种植体表面易感染的主要有两方面原因： 一、表面生物膜的 形成；二、种植体 / 组织界面免疫能力低下。钛种植体在生理环 境下其表面会吸附一层蛋白层， 使钛表面适合于细菌聚集和生物 膜形成 [2-3] 。生物膜是指附着在物质表面的微生物实体，是细 菌在复杂多变的环境中， 产生外部多糖包膜多聚体， 使细菌相互 粘连形成膜状物， 它可以通过多种机制保护其内部的细菌不受攻 击[3] 。此外，在种植体植入后的早期，种植体 / 组织界面血管分 布量较少，防御能力较低，有利于细菌入侵从而发生感染。种植 体手术的病人临床上常规会给予全身抗生素预防性治疗以阻止 感染的发生 [4,5] 。然而，全身抗生素给药具有许多缺点，如靶 浙江省医药卫生科研项目申请 点药物浓度低和全身毒副作用等。 因此， 从这些角度考虑局部抗 生素给药更有优势。 目前已有多种方法实现植入体表面局部缓释 给药，如在种植体表面制备各种涂层 [6-7] ，采用共价结合的方 法将药物固定在钛表面等方法 [8] ；但是这些缓释方法存在药物 载量少，且涂层易剥脱等缺点。 近年来一种新的局部药物缓释设计理念是在钛种植体表面 用阳极氧化法形成 TiO2（二氧化钛）纳米级小管作为局部“药物 纳米储存缓释器”，为种植体局部药物缓释提供了新思路 [9] 。 药物在TiO2 纳米管中的释放主要受管孔结构支配（直径和长度 比），纳米管长径比对于药物释放率起着决定性作用，可以有效 延迟或加速药物释放 ［10］。目前延长药物释放的方法主要是减小 TiO2 纳米管径，通过降低药物释放率来延长释放持续时间，但 是此法存在降低药物装载总量、纳米管直径调控范围有限 （20-300nm），“突释”现象明显以及很难满足长时间（数周） 药物连续释放的临床需求等缺点 ［11］。因此，如何增加可控孔径 范围内TiO2纳米管的药物装载总量， 达到药物缓释的可控性， 实 现植入体表面缓释给药从而达到有效控制种植体周围炎十分重 要。 近年来， 生物可降解聚合物胶束作为纳米药物载体备受瞩目 [12-14] 。它能包裹疏水性药物，提高药物在水中的溶解度，延长药 物在体液中的循环时间．另外，聚合物胶束的尺寸一般为 10～ 200nm，处于TiO2纳米管直径调控范围之内（ 20-300nm），装载 浙江省医药卫生科研项目申请 入TiO2纳米管内可以避免聚合物胶束过早地 被肾脏清除和机体 免疫系统吞噬， 局部用药可降低全身药物副作用和改善药