基因检测精编版.ppt

ARB类药物通过选择性的与血管紧张素Ⅱ1型受体(AT1R)结合，阻滞血管紧张素Ⅱ的缩血管作用，降低血压。 ARB在人体内均经过CYP2C9代谢，其中氯沙坦代谢为活性羧酸代谢产物（E-3174）而发挥主要疗效，而缬沙坦和厄贝沙坦经代谢失活。CYP2C9基因多态性可导致酶活性的改变，影响药物代谢，进而影响药物疗效。 AGTR1是编码AT1R的基因，是ARB类药物的作用靶受体。AGTR1基因具有基因多态性(A1166C)，影响与G蛋白的偶联。 CYP2C9*3是东方人群中的常见突变，该突变导致酶活性降低，药物代谢能力降低 （三）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的个体化用药 血管紧张素受体 ARB药物 代谢 CYP2C9 AGTR1基因 编码 （三）血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）的个体化用药 CYP2C9*3基因型患者在给药后6h和24h具有较高的厄贝沙坦血药浓度。 Hong X et al. European journal of clinical pharmacology. 2005, 61(9): 627-634. 1087例志愿者接受28天的厄贝沙坦 LOG(C24h)：the log concentrations of irbesartan in plasma at 24 h post-dosing on the 27th day LOG(C6h)：the log concentrations of irbesartan in plasma at 6 h post-dosing on the 28th day 突变导致酶活性降低 CYP2C9 ARB 711例志愿者和17例志愿者接受氯沙坦 在CYP2C9*3/*3、*1/*3基因型个体中氯沙坦血药浓度与E-3174血药浓度的比值(AUClosartan/AUCE-3174)明显高于CYP2C9*1/*1个体。 Yasar U et al. 2002, 71(1): 89-98. 氯沙坦：前药 代谢为E-3174发挥主要疗效 CYP2C9*1/*3和*2/*3基因型个体E-3174的最大血浆浓度明显低于*1/*1 和*1/*2个体。 突变导致前药转化率明显减小 突变导致代谢物血药浓度明显降低 CYP2C9 ARB 11, Homozygous wild type (rs1492078 GG, rs 5186 AA, rs 380400 TT) 12, heterozygous mutant type (rs1492078AG, rs 5186 AC, rs380400 CT) 22, homozygous mutant type (rs1492078AA, rs 5186 CC, rs 380400 CC) Sun Y, et al. Journal of the American Society of Hypertension, 2014, 8(1): 21-27. 243例接受坎地沙坦的患者 (AGTR1 A1166C)突变杂合子者接受药物后 舒张压和收缩压降低程度较野生型者要高 AGTR1 ARB 利尿剂主要是通过促进体内电解质(钠离子为主)和水分排出，使血容量减少，血压下降。 CCB是通过阻滞钙通道来降低血压的化学制剂。它可以选择性抑制Ca2+经细胞膜上的钙通道进入细胞内，具有扩张血管和负性肌力作用，松弛血管平滑肌，减少末梢血管阻力，从而降低血压。 NPPA（心房利钠素前体A）对调节血管紧张度和钠平衡发挥重要作用。该基因编码ANP（心钠素）前体，ANP起利尿剂作用，它调节细胞外液容量和电解质稳态。 NPPA基因T2238C多态性会影响利尿剂和CCB的药物疗效。 CYP3A5是CCB类药物的关键代谢酶，中国人群中常见的CYP3A5*3（约65%-73%）基因多态性可导致CYP3A酶活性下降，药物代谢减缓，使体内药物的血药浓度增加。从而引起个体差异。 (四) 利尿剂、钙拮抗剂（CCB）的临床个体化用药 ALLHAT试验：38462例高血压患者 随机分组：（平均随访时间 4.9years） CHL：利尿药组（氯噻酮，n=13860） AML：CCB组（氨氯地平 ，n=8174） LIS：ACEI组（赖诺普利，n=8233） DOX：α受体阻断药组（多沙唑嗪，n=8195） 研究结论： 当氯噻酮（利尿药）组与氨氯地平（CCB）组进行比较时，NPPAT2238C变异与冠心病（CHD）、中风、全因死亡、混合型CHD及混合型CVD存在着遗传药理方面的关联。 T2238C 基因突变型患者对利尿剂的反应更为敏感，治疗效果好，而非突变患者对使用钙离子拮抗剂效果更佳。 Lynch AI et