药物制剂处方的新设计.ppt

药物制剂处方设计 中国药科大学药剂学教研室 周建平 一、药物制剂处方设计前工作 1.处方前工作（简称） 1）资料收集（化学、物理和生物学性质等） 2）部分前期研究工作（药-药、药-辅料相互作用等） ☆ 意义： 1）为选择最佳剂型、处方工艺和质量控制提供依据 2）是开发安全、有效、稳定的药物制剂的基础 2. 主要方法 文献检索：光盘、网络、期刊、专利等 （关键词（Keyword Search）检索） （特征编号（Rxlist-ID）检索） 分析方法研究：UV、HPLC、TLC、GC、MS、 HPLC- MS等 理化性质的测定（主要对全新化合物） 3. 网络文献和光盘检索 IPA（国际药学文摘，70年由美国医院药剂师学会推出，收集药理学、药剂学和药物评价等方面的文献信息 Medline由美国国立图书馆建立，收集约4000多种期刊，范围广、信息量大 中国生物医学文献光盘数据库 Rxlist-The internet Drug Index（ hett://，免费网，收录大量新上市或即将上市的药物、产品） 4. 分析方法研究 ☆（与稳定性同步，省时） 定性分析：显色、沉淀、色谱等（一般应有2种方法） 定量分析：容量、仪器分析（常用） 有关物质：TLC、HPLC、GC等 晶型（X-衍射、热分析、IR等） 5. 药物理化性质的测定 1）溶解度和pKa（不同溶剂中） 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1%可能出现吸收问题；特性溶出速率1mg/cm2min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收） 对弱酸或弱碱性药物，介质pH影响其溶解度以及分子与离子比例（药物吸收一般以分子型为主） Handerson-Hasselbach公式： pH=pKa+log[A-]/[HA]（弱酸性药物） pH=pKa+log[B]/[BH+]（弱碱性药物） 令：溶液中药物总浓度为S，分子型药物浓度为S0 则： pH=pKa+log(S-S0)/S0（弱酸性药物） pH=pKa+log S0 / (S-S0) （弱碱性药物） 从方程中可大致认为，pH每改变1 个单位，药物溶解度将有10倍的改变。 药物溶液沉淀pH的计算： 如：磺胺嘧啶（弱酸）的pKa=6.48，特性溶解度S0=3.07×10-4 mol/L，小针浓度为20%（g/ml），通常稀释成1%（即4.0×10-2 mol/L）后静脉滴注，输液pH应保持在多少才能保持输液澄明？ pH=pKa+log(S-S0)/S0=8.59（以上） 因此，调节pH可极大地改变弱酸和弱碱型药物的溶解度，从而影响到药物剂型和制剂的设计和选择，药物的吸收，但对药物的稳定性、刺激性及临床应用（如口味）等应同时考虑 增加溶解度的方法 调节pH （成盐） 复合溶剂（潜溶性） 助溶（形成络合、复合物） 增溶（小分子和聚合物胶束） 固体分散物和包合物（环糊精即CD）等 2）分配系数 ☆（P，亲水亲油特征值）→1（最易透过生物膜吸收） P=油相中药物浓度/水相中药物浓度（常见辛醇/水） 最方便的测定方法：用一定量有机溶剂萃取饱和水溶液的药物后测定有机相中的药物量，计算（P=油中药量/水中药量） 但由于不同文献中采用的有机相及测定方法可能不同，对分配系数的数值影响较大，应科学分析、对待 3）熔点和多晶型 熔点：药物的特性参数，有关其纯度，且对某些剂型和制剂的设计具有指导意义（如透皮制剂、低熔点物质的制备工艺等） 对一般（有机）药物而言： 若mp↑，溶解性↓，但有利于药物的加工和稳定性 若mp↓，溶解性和透过性↑，加工和稳定性↓ 多晶型（polymorphism）：晶格内分子排列形式不同（溶解后即消失）。如L型长链分子至少存在两种排列 晶癖（或晶形）：外观形态 基本分类：稳定型、亚稳定型和无定形 能态：从低→高； 稳定性：高→低 溶解度：从低→高； 吸收性：从低→高 假晶型：溶剂化作用产生的新的晶型，称之 溶解性次序：有机溶剂化药物无水物水合物 晶型的转变（在一定条件下） 鉴于自然界的能量最低原理：高能态→低能态物质 且在一定条件下：低能态→高能态物质 多晶型药物的转变存在：单变性和互变性 无味氯霉素多晶型转换示意图 制备多晶型的常用方法： 1）药物用不同溶剂溶解→结晶（温度、浓度有影响） 如：吲哚美辛在乙醇、苯和乙醚中形成不同晶型 2）加热熔融后，控制冷却速度 如：可可豆脂有4种晶型，栓剂制备时应特别注意 3）加入晶种 总之：理论上，如果某一化合物旧一可以形成晶格结