银屑病现状与希望.doc

银屑病：现状与希望 王刚 提起银屑病来，可以说一言难尽。民间自古就有“外部治癣，内部治喘”的说法，这里的“癣”指的就是被俗称为“牛皮癣”的银屑病。从这句民间的说法就不难看出银屑病是一个令人困惑的难题。让我们先从患者的角度来解读一下银屑病：患有银屑病就意味着要和这种顽固的疾病长期斗争甚至是终生斗争，病情的反复发作成了永远挥之不去的痛。作为医生，面对银屑病又是什么样的心态呢？许许多多的头疼、麻烦和无奈！还有，社会上庸医乱治银屑病的现象也给我们的工作带来极大的干扰。在我国银屑病总患病人数已经超过500万人，无论患者还是医生都非常重视，银屑病已经成为皮肤科的一个重点难点问题。如果用psoriasis这个词检索Pubmedline，可以检出超过2万条文献，其中2002年和2003年分别有700和853篇，而2004年到目前为止已经达到814篇，说明在全世界范围内银屑病也是一个广受重视研究活跃的领域。 我们第四军医大学西京医院皮肤科作为国家级重点学科，在银屑病的临床和科研方面也做了大量的工作。我们开设有银屑病专病门诊，每天都有许多来自全国各地甚至海外的患者前来就诊；我们重视银屑病的科普宣传和患者教育工作，多次进行大规模义诊，并应邀在中央电视台《健康之路》栏目进行有关银屑病的专题讲座，向患者介绍银屑病正确认识和正规治疗的常识，收到很好的反响。经过多年的努力和积累，我们已经形成了一整套特色鲜明的银屑病治疗手段，包括拥有自主知识产权的免疫调节治疗、中医中药、特色光疗和外用药物，等。我们首先提出并积极倡导银屑病的“绿色治疗”概念——在安全的前提下实施有效治疗，已经越来越广泛地被同行专家和患者接纳、认可。通过我们的努力，大量的银屑病患者在疗效、安全性、维持不复发等方面都取得了较为满意的结果。现在一般两到三周内可以实现的疗效，以往的治疗方法通常需要约两个月的时间才能达到。 在银屑病的科研方面我们也做了大量的探索性研究工作。先后承担了国家1035计划、国家863计划、国家自然科学基金、全军医学科研基金以及学校和医院的多项科研课题，目标是致力于探索银屑病确切的病因和发病机理，寻求更加安全有效的治疗措施。这里我向大家介绍我们的一条重要科研思路的形成过程以及我们已经做过的一些工作。 毛泽东同志说过这样一句话：内因是变化的依据，外因是变化的条件，外因是通过内因起作用的。银屑病发生的内因就是它的遗传因素，有相当一部分的患者都有银屑病家族史这样的背景。而在外因方面，感染、压力、创伤等都有可能诱发或加重银屑病。银屑病发病的内因和外因是怎样相互作用的呢？让我们从银屑病的基本组织病理学改变谈起。银屑病的基本病理改变是表皮角质形成细胞的过度增生，伴有角蛋白表达谱的改变如K17、K16、K14异常高表达。同时，病变部位还可以见到以淋巴细胞和中性粒细胞为主的炎细胞浸润，有细胞因子的异常释放包括IFNγ、TNFα、IL-8、IL-2等，还有细胞表面表型的异常如HLA-DR、ICAM-1等异常表达。综合国内外学者以及我们自己的研究结果，可以把银屑病的免疫学发病机理描述成这样一个过程：一定的遗传背景、感染作为诱发因素、以T细胞为主的细胞免疫紊乱是银屑病发病机理中的三个主要环节。链球菌感染是银屑病的主要诱发因素之一，链球菌M蛋白在其中发挥了关键性的作用。角蛋白K17与链球菌M蛋白具有交叉反应的抗原特性，其异常表达以及与T细胞的相互作用在最近也受到了特别的关注。在银屑病的病理过程中，T细胞分泌的关键细胞因子之一γ干扰素（IFNγ）可以诱导角蛋白K17表达，而角蛋白K17则反过来又能借助于与链球菌M蛋白同源的序列（ALEEAN）刺激T细胞发生活化和增殖，其效应甚至大大超过了链球菌M蛋白的作用。我们最近的研究发现，K17分子含有多个与ALEEAN序列同源或无关的T细胞表位，均具有刺激T细胞活化、增生及产生Th1类细胞因子的作用。这就在K17分子和T细胞之间形成了一个互相促进的环路，导致T细胞不断被激活，KC异常增生并表达角蛋白K17，产生针对K17的自身免疫反应。如果说链球菌感染，链球菌M蛋白的作用诱导了银屑病的初发和急性期表现，那么角蛋白K17的异常表达及其对T细胞的持续刺激则很可能在病变的维持、加重、慢性化和复发当中起了关键的作用。 “K17——T细胞——γ干扰素”环路在银屑病发病中的作用被认识之后，切断这一环路自然就成为治疗银屑病的一个新的思路。我们将K17作为治疗银屑病的新药靶，探讨封闭K17的表达作为一种新治疗策略的可行性，这一研究课题得到国家自然科学基金的大力支持，并且已经取得了部分令人满意的结果。针对K17的反义核酸和小干涉RNA在体外实验和动物实验中都显示出良好的疗效，展现了十分诱人的前景。 时不我待，我们将在今后的工作中加大对银屑病的研究力度，瞄准K17这个新的靶点，为研