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氟苯尼考的制备 柯保桂 (浙江润康药业有限公司,浙江黄岩　318020 [收稿日期]2005 11 16　[文献标识码]A 　[文章编号]1002 1280(200606 0018 07　[中图分类号]T Q463.4 [摘　要]　在现有的几十条合成路线中,只有以甲砜霉素及其中间体、副产物的合成路线有工业化价值。选用四种路线进行合成试验,结果以D 2(-2苏式2[对2(甲砜基苯基]丝氨酸乙酯、二 氯乙腈为主要原料,经硼氢化钾还原、在催化剂的存在下用二氯乙腈环合、Ishika wa 试剂氟化、水解制备氟苯尼考,其收率高于文献值6%~14%,不生成噁唑啉,实现了绿色合成,避免了臭气的发生,有力地保护了环境,经氟化、水解可直接制备氟苯尼考,无须再与二氯乙酸甲酯反应。由于形成了大规模生产,二氯乙腈价格显著下降,生产成本明显低于其他几种路线。[关键词]　氟苯尼考;D 2(-2苏式2[对2(甲砜基苯基]丝氨酸乙酯;二氯乙腈;催化剂;制备 作者简介:柯保桂(1951年~,男,学士,总工程师,从事药物及中间体的生产、合成。E 2mail:baoguike@hot m ail .com 　　氟苯尼考(Fl orfenicol 的化学名称为[R 2(R 3 ,S 3 ]22,22二氯2N 2[12氟甲基222羟基222(42甲基磺 酰苯基]乙基乙酰胺,是一种新型广谱、高效的兽用抗菌药。1　原料与设备 1.1　主要原料　D 2(-2苏式2[对2(甲砜基苯 基]丝氨酸乙酯,浙江润康药业有限公司生产;催化剂A ,浙江润康药业有限公司生产;其他原料均为工业品。 1.2　设备　小试采用各种不同类型玻璃烧瓶、器 皿,小试用搅拌器;1L 不锈钢压力釜,CJK 21型快开反应釜,山东威海新元化工机械厂生产;各种类型搪瓷、不锈钢反应锅,均为化工厂通用设备。2　合成工艺实验2.1　合成工艺的选择 2.1.1　合成路线A 　美国Schering 2Pl ough 公司的Nagabhushan 在1979年申请了专利 [1] ,用甲砜霉素 在盐酸存在下水解得D 2苏式222氨基212[(对2甲砜 基苯基]21,32丙二醇,再用苯酐保护氨基、二乙氨基三氟硫氟化、水合肼反应、二氯乙酸甲酯酰来制备氟苯尼考。其反应式(以下简称合成路线如图1所示。 2.1.2　合成路线B 　Nagabhushan 在1980年申请 了用氯霉素中间体D 2(-2苏式222氨基212[(对2硝 基苯基]21,32丙二醇,来制备氟苯尼考的专利[2] 。Tys on 采用9步反应来制备,但总收率低[3] ,随后意 大利米兰大学的Jomm i 和意大利Za mbon 公司的 Chiarino 等研究了新的合成工艺 [4~7] 。1988年意大 利Za mbon 公司的Gi ordano 等通过4步反应制备氟苯尼考,总收率为50%,但最终仍将进行拆分,再合成氟苯尼考 [8] 。随后美国Schering 2Pl ough 公司采用甲砜霉素中间体D 2(-2苏式2[对2(甲砜基苯基]丝氨酸乙酯为起始原料,经硼氢化钾还原、在碳酸钾的存在下与苯甲腈环合、Ishika wa 试剂氟化、水解、二氯乙酸甲酯酰化来制备氟苯尼考[9] 。 其合成路线见图2。 2.1.3　合成路线C 　Clark 等 [10] 提出了新颖的合成工艺,同样以D 2苏式222氨基212[(对2甲砜基苯基]21,32丙二醇为起始原料,但用二氯乙腈来制备噁唑啉,使之生成两个化合物:Ⅰ、D 2苏式222(二氯甲基24,52二氢22[对2(甲砜基苯基]242噁唑甲醇和Ⅱ、D 2苏式222(二氯甲基24,52二氢252[对2(甲砜基苯基]242噁唑甲醇(Ⅰ∶Ⅱ=30∶70,Ⅰ 通过用饱和氨的异丙醇溶液、80℃反应2h,异构化转化为Ⅱ,收率95%。Ⅱ通过用Ishika wa 试剂氟化,收率92%。随后用乙酸钾、甲醇、异丙醇、 图1　合成路线A 水,控制pH 3.5~4.0,水解反应10h,得氟苯尼考, 收率为85.7%。1991年Gi ordano 等[11] 开发了一个直接转换(1S,2S 2(+构型为它的对映体来合 成氟苯尼考的工艺[11] ,同年Clark 等用酶催化水解拆分D ,L 2苏式2[(对2甲硫基苯基]2丝氨酸乙酯盐酸盐,制备氟苯尼考的噁唑啉中间体[12,13] 。1992 年美国Schering 2Pl ough 公司的W u 等[14] 提出了以 对甲砜基苯甲醛为原料,不对称合成氟苯尼考的工艺过程。 1995年Clark 等[15] 申请了用D 2(-2苏式2[对2(甲砜基苯基]丝氨酸乙酯经硼氢化钾还原、二氯乙腈缩合,一锅得到苯基噁唑啉产物,经Ishi 2ka wa 试剂氟化,在醋酸钾存在下水解,制备氟苯尼 考的专利。其合成路线见图3