关于制剂部分CTD讨论.pptx

关于制剂CTD撰写的讨论;所参考文献;CTD模块 3;3.2.P.1 剂型及产品组成;撰写提示：这一部分主要以表格的方式列出单位剂量产品的成分，各成分含量、作用以及所采用的标准。;;美国仿制药申报最新要求和案例分析;3.2.P.2 产品开发;撰写提示：这一部分一般包括以下内容： 概述药品的组成：原料药和辅料； 概述辅料在配方中的功用； 概述配方的研发； 描述制造工艺的开发和工艺放大过程； 概述容器封闭系统； 微生物试验描述； 兼容性。;三、剂型的选择 剂型选择应首先对有关剂型的特点和国内外有关的研究、生产状况进行充分的了解，为剂型的选择提供参考。剂型的选择和设计着重考虑以下三个方面： （一）药物的理化性质和生物学特性 药物的理化性质和生物学特性是剂型选择的重要依据。 （二）临床治疗的需要 剂型的选择要考虑临床治疗的需要。 （三）临床用药的顺应性。 临床用药的顺应性也是剂型选择的重要因素。。 另外，剂型选择还要考虑制剂工业化生产的可行性及生产成本 。; 目标药品的质量概况(QTPP)是“从理论上达到对药品质量特性的前瞻性总结，确保预期的质量，同时兼顾药品的安全性和有效性”;原研对照药的分析 临床 参考列表药品(RLD)为商品名20 mg Acetriptan片，于2000年在美国批准(NDA 211168)用于治疗缓解中度至重度症状。RLD为无刻痕非包衣的速释(IR)片。需“依现状”吞下片剂而无任何干预。因此，拟定仿制药也是为无刻痕非包衣IR片。标签中的最大日剂量为40 mg (即一日两次，每次一片)。单位剂量的单片可与食物或不与食物服用。商品名20 mg Acetriptan片，应用一杯水整片吞服。 药动学 Acetriptan口服后吸收良好。患者的平均Tmax为2.5小时。Acetriptan的平均绝对生物利用度约40%。与高脂肪饮食一起服用后，acetriptan的AUC和Cmax增加了约8%～12%。Acetriptan的末端消除半衰期约4小时。 ;药物释放 对于像acetriptan 的生物药学分类系统(BCS) II 类化合物的吸收，由于其低溶解度，药物释放通常是速率限制过程。因此，应彻底评估RLD 片剂的溶出。开始，使用该产品在FDA 溶出方法数据库中推荐的溶出方法(用USP ??置2(桨法)，转速为75 rpm，900 mL 含2.0% w/v十二烷基硫酸钠(SLS) 的0.1 N HCl 溶出介质)。溶出介质的温度维持在37 ± 0.5 °C，用UV分光光度法在282 nm 波长处测定药物浓度。也得到了在含2.0% w/v SLS 的不同pH 值 (pH4.5 醋酸缓冲液和pH 6.8 磷酸缓冲液)溶出介质的RLD 片剂的药物释放。如图1 所示，使用FDA 推荐的方法，RLD 片剂显示出快速溶出，对介质pH 值不敏感。;理化性质 RLD 片的理化性质概述在表2 中。性质包括了测定ACE12345，一种已知降解物，在临失效产品中的浓度。;Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms;Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms;Quality by Design for ANDAs: An Example for Immediate-Release Dosage Forms;3.2.P.2.1.1 原料药;（一）原料药 原料药理化性质、生物学特性及相容性等研究结果，可以为处方设计提供依据。 1、理化性质 原料药某些理化性质可能对制剂质量及制剂生产造成影响，包括原料药的色泽、嗅味、pH值、pka、粒度、晶型、比旋度、光学异构体、熔点、水分、溶解度、油/水分配系数、溶剂化/或水合状态等，以及原料药在固态和/或溶液状态下在光、热、湿、氧等条件下的稳定性情况。 原料药粒度可能影响难溶性药物的溶解性能、液体中的混悬性、制剂的含量均匀性，有时还会对生物利用度及临床疗效产生显著影响。如果存在上述情况，则需要考察原料药粒度对制剂相关性质的影响。 如果研究结果证明某些参数变异大，而这些参数对保证制剂质量非常重要，这时，需要注意对原料药质控标准进行完善，增加这些参数的检查并规定限度。对于影响制剂生物利用度的重要参数（如粒度、晶型等），其限度的制订尚需要依据临床研究的结果。;2、生物学性质 原料药生物学