半化学合成法头孢母核生产工艺及污染控制措施探讨.docVIP

半化学合成法头孢母核生产工艺及污染控制措施探讨 摘要半化学合成法是目前国内外最主要的头孢类抗生素母核生产方法，由于主要采用农副产品为原料，适合在新疆地区发展。 该产业具有污染物的种类较多，污染物浓度高，处理工艺复杂且流程长等特点，在对国内外先进工艺技术分析的基础上， 提出适合新疆地区现状的污染控制措施。关键词半化学合成法头孢类抗生素母核生产工艺 污染控制措施 头孢半合成抗生素具有活性强、抗菌谱广、毒性及副作用小、疗效好、致敏性低的优点，在临床上得到广泛应用，市场需求量不断增加。头孢半合成抗生素常用母核包括7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、7-氨基-3-乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)、7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)三大类，其中7-ACA用于生产头孢噻肟、头孢三嗪、头孢唑啉、头孢呋辛、头孢哌酮等。7-ADCA在医药工业上用于合成头孢氨苄、头孢拉定和头孢羟氨苄等市场用量较大的药物。GCLE是继7-ACA、7-ADCA之后开发出的新型头孢菌素类抗生素母核，能合成几十种头孢产品。 半化学合成法生产头孢类抗生素母核的大宗原料为淀粉、植物油、黄豆饼粉等农副产品，适合在新疆地区发展．能够将低附加值的资源转化为高附加值的医药化工产品，填补新疆在生物医药化工行业的空白，拉动当地经济发展。 在半化学合成法头孢类抗生素母核生产过程中将产生废气、废水、固废等污染物，在对该产业国内外先进工艺技术分析的基础上，提出适合新疆地区现状的污染控制措施。 一、抗生素工业生产方法 目前国内抗生素工业生产方法包括：微生物发酵法、化学合成法、生物合成+化学合成法，即半化学合成法。微生物发酵法即生物合成法生产抗生素，是利用专一的微生物菌将底物（原料）转化成抗生素，抗生素是微生物的次级代谢产物，其生化代谢途径较复杂。化学合成法是通过若干步化学反应在反应釜中将原料转化成抗生素，只能用于化学结构清楚且比较简单的抗生素。半化学合成法生产抗生素是将微生物法制得的抗生素粗品，采用化学方法对其分子骨架结构进行修饰或改造，以得到另一个高效低毒的抗生素的衍生物。 二、半化学合成法头孢母核生产工艺技术 头孢类抗生素由母核与侧链组成，母核主要有7一氨基头孢烷酸(7-ACA)、7-氨基-3-乙酰氧基头孢烷酸(7-ADCA)、7一苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧苄酯(GCLE)三大类。目前国内GCLE、7-ADCA、7-ACA均采用半化学合成法生产，即以微生物法制得的抗生素为中间产物，经过化学合成制得最终产品。 头孢类抗生素的制取可以从两条途径进行：其一是将发酵制得的头孢菌素C进行裂解、断键制取7-ACA(这是生产各类头孢菌素的重要原料），再进一步将其C-3位、C-7位功能化，制取各种头孢类抗生素；另一条途径从青霉素出发，用化学手段转化制取各种头孢菌素，将青霉素G制得青霉素酯的氧化物后，打开噻唑啉环，再进行氯化、重新闭环，以制取新的重要的头孢菌素母核GCLE。值得一提的是，有些头孢类抗生素，如头孢克罗等，以及近年来开发的一些具有新型结构的头孢类抗生素如FK041等，是难以用第一条途径制取的。青霉素和头孢菌素母核的骨架具有相同数目的碳、硫、氮原子以及B -内酰胺环周围的立体化学，不同的仅是与B -内酰胺稠合环的排列不同以及氧化态不同。由于现代发酵技术降低了青霉素的生产成本，因此将青霉素化学转化为头孢菌素或其类似物已成为人们关注的重要课题。 根据以往的合成方法及应用研究发现，7-ADCA的合成已取得较大进展，但由于其C-3位的甲基难以进行化学修饰，从而限制了其他官能团的引入。7-ACA -般从头孢菌素C(CPC)经酶法裂解所得，目前我国对7-ACA的需求大部分依赖于进口，因而成本较高，限制了以7-ACA为母核的头孢类素的生产。现在GCLE的研究开发已逐渐成为抗生素工业的热点之一，因为它以青霉素G钾盐为起始原料，价格便宜，最重要的是其C-3位上连接的是-C H2Cl，实现了官能团的转换，可以以此为先导化合物，制得C-3位含双键、硫甲基、氮甲基等的新一代头孢类药物。 7-ADCA、GCLE生产工艺方案见图1。 7-ACA生产工艺方案见图2。 三、“三废”特点及污染控制措施 1．废水。头孢类抗生素母核生产工艺废水属高浓度有机废水，存在生物抑制性物质如残留的青霉素、头孢菌素C、GCLE、7-ADCA、7-ACA等，具有COD高、成分复杂、可生化性差等特点。污水处理思路：(1)环保工程的基本宗旨是实现“减量化、无害化、资源化”，生产废水及菌渣的资源化尤为重要，是设计思路的基本出发点。(2)以废水及菌渣的混合处理着眼，在处理水达到国家规定排放标准的基础上来设计中水回用工艺。(3)处理污泥的资源化，将其转化为有机一无机复混肥料，这样减少了处置费用，变废为宝、变害为利。(4)厌氧处理工艺过程